Tutkimus IK-595:stä RAS- tai RAF-muuttuneissa kehittyneissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat ≥ 18-vuotiaat.
2. Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.

3. Riittävä elinten toiminta seuraavasti (näytteet on kerättävä seulontajakson aikana 7 päivän sisällä ennen hoitojakson aloittamista):

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. Hemoglobiini > 9 g/dl
   3. Verihiutalemäärä > 75 000/μl
   4. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (käyttäen Cockcroft-Gault-kaavaa tai muita kaavoja laitoksen ohjeiden mukaan)
   5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN. Tunnettu Gilbertin oireyhtymä on sallittu, jos kokonaisbilirubiini on <3 × ULN
   6. ASAT ja ALAT ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN, jos maksan toimintahäiriöt johtuvat taustalla olevista maksametastaaseista)
   7. Koagulaatio: ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa, niin kauan kuin protrombiiniaika, kansainvälinen normalisoitu suhde tai aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika on soveltuvin osin terapeuttisella alueella antikoagulanttien suunnitellusta käytöstä
4. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % kaikukardiogrammin tai radionukliditestin perusteella.
5. Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemman syöpäspesifisen hoidon sivuvaikutuksista NCI-CTCAE-version 5.0 kriteerien mukaan vähintään ≥ asteeseen 1 tai palanneet lähtötasolle. Poikkeuksellisesti potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia tai muita TRAE-oireita, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan sponsorin kanssa.

6. Huuhtoutumisaika edellisen syöpähoidon (mukaan lukien muu tutkimushoito) viimeisen annoksen saamisesta:

   1. Tarkistuspisteen estäjät, kuten sytotoksiset T-lymfosyytteihin liittyvä proteiini 4 (CTLA-4), ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 (PD-1) tai ohjelmoidun kuoleman ligandi 1 (PD-L1) estäjät: ≥ 4 viikkoa
   2. Kaikki muut biologiset aineet (esim. antiangiogeeniset aineet): ≥ 3 viikkoa tai vähintään niiden annosteluväli, jos se on lyhyempi kuin 3 viikkoa (esim. 2 viikon välein annettavat aineet vaativat 2 viikon huuhtoutumisjakson)
   3. Kaikki muut tutkimusaineet: ≥ 4 viikkoa tai ≥ 5 × t1/2 sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
7. Jos mahdollista, potilaiden on oltava valmiita suostumaan formaliinilla kiinnitettyjen parafiiniin upotettujen (FFPE) kudoslohkojen toimittamiseen kasvainkudoksesta, mieluiten esikäsittelystä, tuoreesta kasvainbiopsiasta. Vaihtoehtoisesti hyväksytään arkistoidut kasvain-FFPE-lohkot tai ≥ 20 värjäämätöntä kasvainkudoksen objektilasia saatavilla olevista arkistolähteistä, jotka ovat alle 2 vuotta vanhoja.
8. Erittäin tehokas ehkäisy sekä mies- että naispotilaille seulonnasta 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, jos hedelmöittymisen mahdollisuus on olemassa.

9. Potilaan tai hänen laillisesti hyväksyttävän edustajansa on kyettävä ja haluttava:

   1. Anna institutionaalisen arviointilautakunnan tai instituution eettisen komitean hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus säädösten ja institutionaalisten ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia potilaan hoitoa.
   2. Noudata tutkimusprotokollaa ja suunniteltuja biopsiatoimenpiteitä.

   Sisällyskriteerit annoskorotuspotilaille

10. Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettuja kiinteitä kasvaimia, jotka ovat edenneet ja joita ei voida leikata, tai etäpesäkkeitä ilman kliinistä hyötyä tuottavaa hoitoa, kuten hoitava lääkäri on arvioinut. Aikaisemmin saatujen syöpähoitojen lukumäärällä ei ole ylärajaa. Kasvaimilla on oltava vahvistetut RAS/RAF-geenimuutokset seuraavan sukupolven sekvensoinnilla tai fluoresenssi-in situ -hybridisaatiolla määritettynä paikallisten testausten mukaan:

    1. NRASmut-kiinteät kasvaimet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, melanooma, CRC ja muut
    2. KRASmut-kiinteät kasvaimet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen NSCLC, haimasyöpä ja CRC
    3. BRAFmut Class I/II/III tai BRAF fuusioi kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, melanooma, NSCLC, kilpirauhassyöpä
    4. CRAF:n muuttamat kiinteät kasvaimet (mutaatiot ja geenifuusiot)
    5. NF1mut kiinteät kasvaimet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen hermovaippakasvaimet, glioomat, pahanlaatuinen melanooma, rintasyöpä ja muut

11. Potilaat, joilla on mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan tutkijan/paikallisen radiologin arvioiden mukaan.

    Annoslaajennuspotilaiden sisällyttämiskriteerit

12. Kaikilla potilailla on oltava histologinen diagnoosi edenneestä, ei-leikkauskelpoisesta, paikallisesti uusiutuvasta tai metastaattisesta sairaudesta, jolle ei ole saatavilla hoitoa, jonka tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, kuten hoitava lääkäri on arvioinut. Aikaisemmin saatujen syöpähoitojen lukumäärällä ei ole ylärajaa.

13. Potilaat on rekisteröitävä yhteen seuraavista neljästä annoslaajennuskohortista:

    1. Kohortti 1: Molekyylisesti vahvistettu NRASmut CRC määritettynä paikallisten testitulosten perusteella
    2. Kohortti 2: Molekulaarisesti vahvistettu NRASmut-pahanlaatuinen melanooma paikallisten testitulosten perusteella
    3. Kohortti 3 Molekyylisesti vahvistettu KRASmut NSCLC paikallisten testitulosten perusteella määritettynä
    4. Kohortti 4: kaikki kiinteät kasvaimet, joissa on molekyylisesti vahvistettuja patogeenisiä BRAF-ei-V600X-mutaatioita tai -fuusioita tai patogeenisiä CRAF-mutaatioita tai -fuusioita paikallisten testitulosten perusteella
14. Potilailla on oltava ≥ 1 mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1 -kriteeriä kohti tutkijan/paikallisen radiologin arvioiden mukaan. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä. Poikkeuksellisesti potilaat, joilla on RECIST 1.1 -kriteerien mukaan arvioitavissa olevia kasvaimia, joita ei voida mitata, voidaan ottaa mukaan sponsorin hyväksynnän jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on jokin aktiivinen keskushermoston (CNS) leesio, joko oireinen tai radiologisesti epästabiili ja/tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet. Kuitenkin potilaat, joita on aiemmin hoidettu näistä sairauksista ja joilla on ollut stabiili keskushermostosairaus (varmistettu peräkkäisillä kuvantamistutkimuksilla) yli 3 kuukauden ajan, jotka ovat oireettomia eivätkä käytä tällä hetkellä kortikosteroideja tai saavat vakaata kortikosteroidiannosta tai pienentävät kortikosteroidia ≥ 7 päivää ennen hoitoa. ilmoittautumiset ovat kelvollisia.
2. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon kaikista haittavaikutuksista aiempien syöpähoitojen vuoksi. Poikkeuksellisesti potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia tai muita TRAE-oireita, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan sponsorin kanssa.
3. Mikä tahansa muu samanaikainen antineoplastinen hoito tai tutkimusaine, paitsi paikallinen sädehoito oireiden lievittämiseksi (jota pidetään ei-kohdevaurioina hoidon jälkeen) ja/tai hormonihoito duktaalisen DCIS-/LCIS-/vaiheen 1 rintasyövän hoidossa, jos hoito on pysynyt vakaana ≥ 3 vuotta .

4. Hallitsematon tai henkeä uhkaava oireellinen samanaikainen sairaus (mukaan lukien tunnettu oireinen HIV-positiivinen, jossa on aktiivinen AIDS:n määrittelevä opportunistinen infektio tai nykyinen CD4-määrä < 350 solua/μl; oireinen aktiivinen B- tai C-hepatiitti, joka tarkistetaan seulonnassa; tai aktiivinen tuberkuloosi). HIV-potilaat ovat kelpoisia, jos:

   1. He ovat saaneet kliinisesti aiheellista antiretroviraalista hoitoa (ART) ≥ 4 viikon ajan ennen tutkimuksen hoitojakson aloittamista;
   2. He jatkavat ART-hoitoa kliinisesti aiheellisesti tutkimuksen aikana;
   3. Paikallinen terveydenhuollon tarjoaja tarkkailee CD4-määriä ja viruskuormia hoitostandardien mukaisesti.
5. On saanut aiempaa sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista.
6. Toisen systeemistä hoitoa vaativan pahanlaatuisen kasvaimen historia ≤ 3 vuotta ennen ilmoittautumista. Potilaat, jotka ovat pysyneet syöpävapaana ≤ 3 vuoden ajan, ovat tukikelpoisia. Potilaat, joilla on aiemmin ollut varhaisen vaiheen tyvisolu-/levyepiteelisyöpä tai noninvasiiviset tai in situ -syövät, joille on tehty lopullinen hoito milloin tahansa, ovat kelpoisia.

7. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus:

   1. Aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista)
   2. Sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista)
   3. Epästabiili angina pectoris (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista)
   4. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitusluokka III tai IV)
   5. Mikä tahansa sairaus, joka voi lisätä proarytmisen riskiä (esim. hypokalemia, bradykardia, sydänkatkos), mukaan lukien mikä tahansa uusi, epävakaa tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä, tai muut lähtötilanteen rytmihäiriöt, jotka voivat häiritä EKG:n tulkintaa tutkimuksessa (esim. nipun haaralohko).
   6. Potilaat, joiden QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms sekä miehillä että naisilla EKG-seulontaan jätetään pois. Potilailla, joilla on haarakatkos, QT-aika on korjattava nipun haarakatkosten suhteen.
   7. Potilaat, jotka saavat samanaikaisia ​​stabiileja annoksia lääkkeitä, joiden QTcF tunnetaan pidentyneen, jos QTcF on > 470 ms.
8. Tunnetut aiemmat tai nykyiset vakavat silmäsairaudet, mukaan lukien aiempi glaukooma, aiempi verkkokalvon laskimotukos (RVO) tai nykyiset RVO:n riskitekijät, verkkokalvon patologia tai näyttöä verkkokalvon patologiasta.
9. Aktiivinen ihosairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa ≤3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
10. Aiempi rabdomyolyysi ≤ 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
11. Potilaat, jotka käyttävät kiellettyjen lääkkeiden listalla olevia lääkkeitä, suljetaan pois tutkimuksesta, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin.
12. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
13. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, jonka raskaustesti on positiivinen ennen tutkimushoidon aloittamista.
14. Imettäminen tai raskaaksi tuleminen tai lasten isäksi odottaminen tutkimuksen ennakoidun keston aikana alkaen seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
15. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään tai säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä.