Studie av IK-595 i RAS- eller RAF-endrede avanserte svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter ≥ 18 år.
2. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.

3. Tilstrekkelig organfunksjon som følger (prøver må tas i løpet av screeningsperioden innen 7 dager før behandlingsperioden starter):

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. Hemoglobin > 9 g/dL
   3. Blodplateantall > 75 000/μL
   4. Beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller ved bruk av andre formler i henhold til institusjonelle retningslinjer)
   5. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 × ULN. Kjent Gilbert syndrom er tillatt hvis total bilirubin er <3 × ULN
   6. ASAT og ALAT ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hvis leverfunksjonsavvik skyldes underliggende levermetastaser)
   7. Koagulasjon: ≤ 1,5 × ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling, så lenge protrombintid, internasjonalt normalisert forhold eller aktivert partiell tromboplastintid er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia når det er aktuelt
4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller radionuklidtest.
5. Pasienter må ha kommet seg etter bivirkningene av tidligere kreftspesifikk behandling til minimum ≥ grad 1 etter NCI-CTCAE versjon 5.0-kriterier eller gå tilbake til baseline. Unntaksvis kan pasienter med ≤ grad 2 nevropati eller andre TRAE være kvalifisert etter diskusjon med sponsoren.

6. Utvaskingsperiode siden mottak av siste dose av tidligere kreftbehandling (inkludert annen undersøkelsesbehandling):

   1. Sjekkpunkthemmere som cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4), programmert celledødsprotein 1 (PD-1) eller programmert dødsligand 1 (PD-L1) hemmere: ≥ 4 uker
   2. For alle andre biologiske midler (f.eks. antiangiogene midler): ≥ 3 uker eller minimum av doseringsintervallet hvis det er kortere enn 3 uker (for eksempel vil midler administrert annenhver uke kreve en 2-ukers utvaskingsperiode)
   3. Alle andre undersøkelsesmidler: ≥ 4 uker eller ≥ 5 × t1/2, avhengig av hva som er kortest.
7. Hvis det er mulig, må pasienter være villige til å samtykke til innsending av formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker av tumorvev, fortrinnsvis fra en forbehandling, fersk tumorbiopsi. Alternativt er arkivsvulst-FFPE-blokker eller ≥ 20 ufargede lysbilder av tumorvev fra tilgjengelige arkivkilder som er < 2 år gamle, akseptable.
8. Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige pasienter fra screening til 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet dersom muligheten for unnfangelse eksisterer.

9. Pasienten eller deres juridisk akseptable representant må kunne og være villig til å:

   1. Gi institusjonell vurderingskomité eller institusjonell etikkkomité-godkjent skriftlig informert samtykke i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientbehandling.
   2. Overhold studieprotokollen og de planlagte biopsiprosedyrene.

   Inklusjonskriterier for doseeskaleringspasienter

10. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftede solide tumormaligniteter som er fremskredne og ikke-opererbare, eller metastatiske uten tilgjengelig terapi som er kjent for å gi klinisk fordel, som evaluert av behandlende lege. Det er ingen øvre grense for antall tidligere linjer med kreftbehandling mottatt. Tumorer må ha bekreftet RAS/RAF-genendringer som bestemt ved neste generasjons sekvensering eller fluorescens in situ hybridisering, som dokumentert ved lokal testing:

    1. NRASmut solide svulster, inkludert men ikke begrenset til melanom, CRC og andre
    2. KRASmut solide svulster, inkludert men ikke begrenset til NSCLC, pankreaskarsinom og CRC
    3. BRAFmut klasse I/II/III eller BRAF fusjonerer solide svulster, inkludert men ikke begrenset til melanom, NSCLC, skjoldbruskkarsinom
    4. CRAF-endrede solide svulster (mutasjoner og genfusjoner)
    5. NF1mut solide svulster, inkludert men ikke begrenset til nerveskjede svulster, gliomer, ondartet melanom, brystkreft og andre

11. Pasienter som har målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier, vurdert av etterforsker/lokal radiolog.

    Inklusjonskriterier for pasienter med doseutvidelse

12. Alle pasienter må ha en histologisk diagnose av en avansert, ikke-opererbar, lokalt tilbakevendende eller metastatisk sykdom uten tilgjengelig terapi som er kjent for å gi kliniske fordeler, som evaluert av behandlende lege. Det er ingen øvre grense for antall tidligere linjer med kreftbehandling mottatt.

13. Pasienter må registreres i 1 av følgende 4 doseekspansjonskohorter:

    1. Kohort 1: Molekylært bekreftet NRASmut CRC som bestemt av lokale testresultater
    2. Kohort 2: Molekylært bekreftet NRASmut malignt melanom som bestemt av lokale testresultater
    3. Kohort 3 Molekylært bekreftet KRASmut NSCLC som bestemt av lokale testresultater
    4. Kohort 4: Alle solide svulster med molekylært bekreftede patogene BRAF ikke-V600X mutasjoner eller fusjoner, eller patogene CRAF mutasjoner eller fusjoner som bestemt av lokale testresultater
14. Pasienter må ha ≥ 1 målbar lesjon per RECIST 1.1-kriterier vurdert av etterforsker/lokal radiolog. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner. Unntaksvis kan pasienter med svulster som er evaluerbare, men ikke-målbare i henhold til RECIST 1.1-kriterier, registreres etter godkjenning av sponsoren.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med en hvilken som helst lesjon i sentralnervesystemet (CNS) enten symptomatisk eller radiologisk ustabil og/eller leptomeningeal metastase. Pasienter som tidligere er behandlet for disse tilstandene som har hatt stabil CNS-sykdom (verifisert med påfølgende bildediagnostiske studier) i > 3 måneder, er asymptomatiske og tar for øyeblikket ikke kortikosteroider, eller som er på stabil dose eller reduserende kortikosteroider i ≥ 7 dager før påmelding er kvalifisert.
2. Pasienter som ikke har kommet seg til ≤ grad 1 eller baseline fra alle AE på grunn av tidligere kreftbehandlinger. Unntaksvis kan pasienter med ≤ grad 2 nevropati eller andre TRAE være kvalifisert etter diskusjon med sponsoren.
3. Enhver annen samtidig antineoplastisk behandling eller undersøkelsesmiddel bortsett fra lokalisert strålebehandling for symptomlindring (betraktes som ikke-mållesjoner etter behandling) og/eller hormonbehandling for duktal DCIS/LCIS/Trinn 1 brystkreft som har vært stabil ved behandling i ≥ 3 år .

4. Ukontrollert eller livstruende symptomatisk samtidig sykdom (inkludert kjent symptomatisk HIV-positiv med en aktiv AIDS-definerende opportunistisk infeksjon eller et nåværende CD4-tall < 350 celler/μL; symptomatisk aktiv hepatitt B eller C sjekket ved screening; eller aktiv tuberkulose). Pasienter med HIV er kvalifisert hvis:

   1. De har mottatt antiretroviral behandling (ART) som klinisk indisert i ≥ 4 uker før de går inn i behandlingsperioden for studien;
   2. De fortsetter på ART som klinisk indisert mens de er på studiet;
   3. CD4-tall og viral belastning overvåkes i henhold til standard omsorg av en lokal helsepersonell.
5. Har mottatt strålebehandling for palliasjon ≤ 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter.
6. Anamnese med en annen malignitet som krever systemisk behandling ≤ 3 år før innmelding. Pasienter som har holdt seg kreftfrie ≤ 3 år etter registrering er kvalifisert. Pasienter med tidligere tidlig stadium av basal/plateepitelhudkreft eller ikke-invasiv eller in situ kreft som har gjennomgått definitiv behandling på noe tidligere tidspunkt er kvalifisert.

7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom:

   1. Cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding)
   2. Hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding)
   3. Ustabil angina (< 6 måneder før påmelding)
   4. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class III eller IV)
   5. Tilstedeværelsen av enhver tilstand som kan øke proarytmisk risiko (f.eks. hypokalemi, bradykardi, hjerteblokk), inkludert nye, ustabile eller alvorlige hjertearytmier som krever medisinering, eller andre baselinearytmier som kan forstyrre tolkningen av EKG-er under studien (f.eks. grenblokk).
   6. Pasienter med QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 470 msek for både menn og kvinner på screening-EKG er ekskludert. Pasienter med en grenblokk må ha QT-intervall korrigert for grenblokk.
   7. Pasienter som er på stabile doser av samtidig medisinering med kjent forlengelse av QTcF hvis QTcF er > 470 msek.
8. Kjente tidligere eller nåværende alvorlige oftalmiske lidelser, inkludert historie med glaukom, historie med retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO, historie med retinal patologi eller tegn på retinal patologi.
9. Aktiv hudlidelse som krever systemisk behandling ≤3 måneder før start av studiebehandling.
10. Anamnese med rabdomyolyse ≤3 måneder før start av studiebehandling.
11. Pasienter som tar noen medisiner på listen over forbudte medisiner er ekskludert fra studien med mindre de kan overføres til andre medisiner.
12. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
13. En kvinne i fertil alder som har en positiv graviditetstest før oppstart av studiebehandling.
14. Ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med screeningbesøket til og med 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
15. Pasienter som ikke klarer å svelge eller beholde orale medisiner.