Az IK-595 vizsgálata RAS- vagy RAF-módosított előrehaladott daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. ≥ 18 éves betegek.
2. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.

3. Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint (a Szűrési időszak alatt a kezelési időszakba lépés előtt 7 napon belül mintákat kell venni):

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. Hemoglobin > 9 g/dl
   3. Thrombocytaszám > 75 000/μL
   4. Számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet vagy az intézményi irányelvek szerinti egyéb képlet alapján)
   5. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × ULN vagy direkt bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 × ULN. Az ismert Gilbert-szindróma megengedett, ha az összbilirubin <3 × ULN
   6. AST és ALT ≤ 2,5 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN, ha a májfunkciós rendellenességek mögöttes májmetasztázisok következményei)
   7. Alvadás: ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a protrombin idő, a nemzetközi normalizált arány vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van, ha alkalmazható
4. A bal kamra ejekciós frakciója ≥ 50% echokardiogram vagy radionuklid teszt alapján.
5. A betegeknek az NCI-CTCAE 5.0-s verziója szerint legalább ≥ 1-es fokozatra kell felépülniük a korábbi rákspecifikus terápia mellékhatásaiból, vagy vissza kell térniük a kiindulási állapothoz. Kivételesen a ≤ 2. fokozatú neuropátiában vagy más TRAE-ben szenvedő betegek is alkalmasak lehetnek a szponzorral folytatott megbeszélést követően.

6. Kiürülési időszak a korábbi rákellenes terápia utolsó adagja (beleértve az egyéb vizsgálati terápiát is) beadása óta:

   1. Ellenőrzőpont-inhibitorok, mint például a citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein 4 (CTLA-4), a programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1) vagy a programozott halál ligandum 1 (PD-L1) gátlók: ≥ 4 hét
   2. Minden más biológiai szer (például antiangiogén szerek) esetében: ≥ 3 hét, vagy legalább 3 hétnél rövidebb adagolási intervallum (például a 2 hetente alkalmazott szerek esetében 2 hetes kiürülési időszakra lenne szükség)
   3. Minden egyéb vizsgálati szer: ≥ 4 hét vagy ≥ 5 × t1/2, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
7. Ha lehetséges, a betegeknek hajlandónak kell lenniük a daganatszövet formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkjainak benyújtására, lehetőleg a kezelés előtti, friss tumorbiopsziából. Alternatív megoldásként az archivált daganatos FFPE blokkok vagy ≥ 20 festetlen tumorszövet lemez a rendelkezésre álló archív forrásokból, amelyek 2 évnél fiatalabbak elfogadhatók.
8. Rendkívül hatékony fogamzásgátlás férfi és női betegek számára a szűréstől a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapig, ha fennáll a fogamzás lehetősége.

9. A betegnek vagy jogilag elfogadható képviselőjének képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy:

   1. Adja meg az intézményi felülvizsgálati bizottság vagy az intézményi etikai bizottság által jóváhagyott írásos beleegyezést a szabályozási és intézményi iránymutatásoknak megfelelően. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás elvégzése előtt, amely nem része a normál betegellátásnak.
   2. Tartsa be a vizsgálati protokollt és a tervezett biopsziás eljárásokat.

   Bevonási kritériumok dózisemeléssel rendelkező betegek számára

10. A kezelőorvos értékelése szerint a betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt, előrehaladott és nem reszekálható szolid daganatos daganatokkal kell rendelkezniük, vagy metasztatikusnak kell lenniük, és nem állnak rendelkezésre klinikai előnyökkel járó terápia. A korábban kapott rákellenes kezelések számának nincs felső határa. A daganatoknak meg kell erősíteniük a RAS/RAF génváltozásokat, a következő generációs szekvenálás vagy fluoreszcens in situ hibridizáció alapján, amint azt helyi tesztek dokumentálják:

    1. NRASmut szilárd daganatok, beleértve, de nem kizárólagosan a melanomát, a CRC-t és másokat
    2. KRASmut szilárd daganatok, beleértve, de nem kizárólagosan az NSCLC-t, a hasnyálmirigy-karcinómát és a CRC-t
    3. A BRAFmut I/II/III osztály vagy BRAF szilárd daganatokat egyesít, beleértve, de nem kizárólagosan a melanomát, az NSCLC-t, a pajzsmirigykarcinómát
    4. CRAF-módosított szilárd daganatok (mutációk és génfúziók)
    5. NF1mut szilárd daganatok, beleértve, de nem kizárólagosan az ideghüvely daganatokat, gliómákat, rosszindulatú melanomát, mellrákot és másokat

11. Azok a betegek, akiknél a RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető vagy értékelhető betegségük van, a vizsgáló/helyi radiológus értékelése szerint.

    Bevételi kritériumok dózisnövelő betegek számára

12. A kezelőorvos értékelése szerint minden betegnél előrehaladott, nem reszekálható, lokálisan kiújuló vagy metasztatikus betegség szövettani diagnózisa kell, hogy legyen, és nem áll rendelkezésre olyan terápia, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel járna. A korábban kapott rákellenes kezelések számának nincs felső határa.

13. A betegeket a következő 4 dóziskiterjesztési csoport egyikébe kell beíratni:

    1. 1. kohorsz: Molekulárisan megerősített NRASmut CRC helyi teszteredmények alapján
    2. 2. kohorsz: Molekulárisan igazolt NRASmut rosszindulatú melanoma a helyi teszteredmények alapján
    3. 3. kohorsz Molekulárisan igazolt KRASmut NSCLC helyi teszteredmények alapján
    4. 4. kohorsz: Bármely szilárd daganat molekulárisan igazolt patogén BRAF nem V600X mutációkkal vagy fúziókkal, vagy patogén CRAF mutációkkal vagy fúziókkal, a helyi vizsgálati eredmények alapján
14. A betegeknél ≥ 1 mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST 1.1 kritériumonként, a vizsgáló/helyi radiológus értékelése szerint. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták. Kivételesen a RECIST 1.1 kritériumok szerint értékelhető, de nem mérhető daganatos betegek a szponzor jóváhagyását követően vehetők fel.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen aktív központi idegrendszeri (CNS) elváltozásban szenvedő betegek, akiknek tüneti vagy radiológiailag instabil és/vagy leptomeningealis metasztázisuk van. Mindazonáltal az ilyen állapotok miatt korábban kezelt betegek, akiknek több mint 3 hónapja stabil központi idegrendszeri betegségük volt (egymást követő képalkotó vizsgálatokkal igazolva), tünetmentesek, és jelenleg nem szednek kortikoszteroidokat, vagy stabil dózisú vagy csökkentett kortikoszteroidot szednek ≥ 7 napig a kezelést megelőzően. beiratkozásra jogosultak.
2. Azok a betegek, akik a korábbi rákellenes kezelések miatt nem gyógyultak fel ≤ 1. fokozatra vagy kiindulási állapotra az összes mellékhatásból. Kivételesen a ≤ 2. fokozatú neuropátiában vagy más TRAE-ben szenvedő betegek is alkalmasak lehetnek a szponzorral folytatott megbeszélést követően.
3. Bármilyen más egyidejű daganatellenes kezelés vagy vizsgálati szer, kivéve a tünetek enyhítésére szolgáló lokalizált sugárterápiát (a kezelés után nem célpont elváltozásnak kell tekinteni) és/vagy a ductalis DCIS/LCIS/1. stádiumú emlőrák hormonterápiáját, amely 3 évnél hosszabb ideig stabil volt a terápia során. .

4. Nem kontrollált vagy életveszélyes, tünetekkel járó kísérő betegség (beleértve az ismert tünetekkel járó HIV-pozitívakat aktív AIDS-meghatározó opportunista fertőzéssel vagy a jelenlegi CD4-szám < 350 sejt/μL; a tünetekkel járó aktív hepatitis B vagy C, amelyet a szűrés során ellenőriztek; vagy az aktív tuberkulózis). A HIV-fertőzött betegek jogosultak, ha:

   1. A klinikailag indokolt antiretrovirális terápiában (ART) részesültek ≥ 4 hétig a vizsgálat kezelési időszakába lépés előtt;
   2. A klinikailag indokoltnak megfelelően folytatják az ART-t a vizsgálat alatt;
   3. A CD4-számot és a vírusterhelést a helyi egészségügyi szolgáltató az ellátás szabványának megfelelően ellenőrzi.
5. A vizsgálati kezelés első adagja előtt ≤ 2 héttel korábban sugárkezelésben részesült palliáció céljából. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból.
6. Szisztémás kezelést igénylő második rosszindulatú daganat anamnézisében ≤ 3 évvel a felvétel előtt. Azon betegek jogosultak, akik 3 éven keresztül rákmentesek maradtak. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében korábban korai stádiumú bazális/laphámsejtes bőrrák, vagy nem invazív vagy in situ daganatok szerepeltek, akik korábban végleges kezelésen estek át, jogosultak.

7. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek:

   1. Agyi érbaleset/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt)
   2. Szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt)
   3. Instabil angina (< 6 hónappal a felvétel előtt)
   4. Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association besorolása III. vagy IV. osztály)
   5. Bármely olyan állapot jelenléte, amely növelheti a proaritmiás kockázatot (pl. hypokalaemia, bradycardia, szívblokk), beleértve minden új, instabil vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavart, vagy egyéb olyan kiindulási aritmiát, amely megzavarhatja a vizsgálat során az EKG-k értelmezését (pl. köteg ágblokk).
   6. A Fridericia-képlettel korrigált QT-intervallum (QTcF) > 470 msec mind a férfiak, mind a nők esetében kizárásra kerültek. A köteg elágazás blokádban szenvedő betegeknél a QT-intervallumot a köteg elágazás blokkjára korrigálni kell.
   7. Olyan betegek, akik egyidejűleg stabil dózisú gyógyszert szednek a QTcF ismert megnyúlásával, ha a QTcF > 470 msec.
8. Ismert korábbi vagy jelenlegi súlyos szemészeti rendellenességek, beleértve a kórelőzményben szereplő glaukómát, a kórelőzményben szereplő retinavéna elzáródást (RVO) vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezőit, a retina patológiáját vagy a retina patológiájának bizonyítékait.
9. Aktív bőrbetegség, amely szisztémás kezelést igényel ≤3 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
10. Rhabdomyolysis anamnézisében ≤3 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
11. A tiltott gyógyszerek listáján szereplő bármely gyógyszert szedő betegeket ki kell zárni a vizsgálatból, kivéve, ha átvihetők más gyógyszerre.
12. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
13. Fogamzóképes korú nő, akinek a terhességi tesztje pozitív a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
14. Szoptatás, teherbe esés vagy gyermeknemzés a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig.
15. Olyan betegek, akik nem képesek lenyelni vagy megtartani az orális gyógyszert.