Undersøgelse af IK-595 i RAS- eller RAF-ændrede avancerede tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≥ 18 år.
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

3. Tilstrækkelig organfunktion som følger (prøver skal indsamles i screeningsperioden inden for 7 dage før indtræden i behandlingsperioden):

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. Hæmoglobin > 9 g/dL
   3. Blodpladetal > 75.000/μL
   4. Beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen eller ved brug af andre formler i henhold til institutionelle retningslinjer)
   5. Total bilirubin i serum ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN. Kendt Gilbert syndrom er tilladt, hvis total bilirubin er <3 × ULN
   6. ASAT og ALAT ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN, hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende levermetastaser)
   7. Koagulation: ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe protrombintid, internationalt normaliseret forhold eller aktiveret partiel tromboplastintid er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia, når det er relevant
4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller radionuklidtest.
5. Patienterne skal være kommet sig over bivirkningerne fra tidligere cancerspecifik behandling til minimum ≥ Grad 1 ifølge NCI-CTCAE version 5.0-kriterierne eller vende tilbage til baseline. Undtagelsesvis kan patienter med ≤ grad 2 neuropati eller andre TRAE'er være kvalificerede efter drøftelse med sponsoren.

6. Udvaskningsperiode siden modtagelse af den sidste dosis af tidligere kræftbehandling (inklusive anden forsøgsbehandling):

   1. Checkpoint-hæmmere såsom cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4), programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) eller programmeret dødsligand 1 (PD-L1) hæmmere: ≥ 4 uger
   2. For alle andre biologiske midler (f.eks. antiangiogene midler): ≥ 3 uger eller et minimum af deres doseringsinterval, hvis det er kortere end 3 uger (f.eks. vil midler administreret hver 2. uge kræve en 2-ugers udvaskningsperiode)
   3. Alle andre forsøgsmidler: ≥ 4 uger eller ≥ 5 × t1/2, alt efter hvad der er kortest.
7. Hvis det er muligt, skal patienter være villige til at give samtykke til indsendelse af formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke af tumorvæv, fortrinsvis fra en forbehandling, frisk tumorbiopsi. Alternativt er arkivtumor-FFPE-blokeringer eller ≥ 20 ufarvede objektglas af tumorvæv fra tilgængelige arkivkilder, der er < 2 år gamle, acceptable.
8. Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige patienter fra screening til 5 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis muligheden for undfangelse er til stede.

9. Patienten eller dennes juridisk acceptable repræsentant skal være i stand til og villig til at:

   1. Giv det institutionelle revisionsudvalg eller det institutionelle etiske udvalg godkendt skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientbehandling.
   2. Overhold undersøgelsesprotokollen og de planlagte biopsiprocedurer.

   Inklusionskriterier for dosiseskaleringspatienter

10. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftede maligniteter i solide tumorer, som er fremskredne og ikke-operable eller metastatiske uden tilgængelig terapi, der vides at give klinisk fordel, som vurderet af den behandlende læge. Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere modtagne linjer mod kræftbehandling. Tumorer skal have bekræftet RAS/RAF-genændringer som bestemt ved næste generations sekventering eller fluorescens in situ hybridisering, som dokumenteret ved lokal test:

    1. NRASmut solide tumorer, herunder, men ikke begrænset til, melanom, CRC og andre
    2. KRASmut solide tumorer, herunder men ikke begrænset til NSCLC, pancreacarcinom og CRC
    3. BRAFmut Klasse I/II/III eller BRAF fusionerer solide tumorer, inklusive men ikke begrænset til melanom, NSCLC, skjoldbruskkirtelcarcinom
    4. CRAF-ændrede solide tumorer (mutationer og genfusioner)
    5. NF1mut solide tumorer, herunder men ikke begrænset til nerveskede tumorer, gliomer, malignt melanom, brystkræft og andre

11. Patienter, der har målbar eller evaluerbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier, som vurderet af investigator/lokal radiolog.

    Inklusionskriterier for dosisudvidelsespatienter

12. Alle patienter skal have en histologisk diagnose af en fremskreden, ikke-operabel, lokalt tilbagevendende eller metastatisk sygdom uden tilgængelig terapi, der vides at give klinisk fordel, som vurderet af den behandlende læge. Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere modtagne linjer mod kræftbehandling.

13. Patienter skal indskrives i 1 af følgende 4 dosisudvidelseskohorter:

    1. Kohorte 1: Molekylært bekræftet NRASmut CRC som bestemt af lokale testresultater
    2. Kohorte 2: Molekylært bekræftet NRASmut malignt melanom som bestemt af lokale testresultater
    3. Kohorte 3 Molekylært bekræftet KRASmut NSCLC som bestemt ved lokale testresultater
    4. Kohorte 4: Alle solide tumorer med molekylært bekræftede patogene BRAF non-V600X mutationer eller fusioner eller patogene CRAF mutationer eller fusioner som bestemt af lokale testresultater
14. Patienter skal have ≥ 1 målbar læsion pr. RECIST 1.1-kriterier som vurderet af investigator/lokal radiolog. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner. Undtagelsesvis kan patienter med tumorer, der er evaluerbare, men ikke-målbare i henhold til RECIST 1.1-kriterier, tilmeldes efter godkendelse af sponsoren.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med enhver læsion i det aktive centralnervesystem (CNS) enten symptomatisk eller radiologisk ustabil og/eller leptomeningeal metastase. Patienter, der tidligere er behandlet for disse tilstande, og som har haft stabil CNS-sygdom (verificeret med konsekutive billeddiagnostiske undersøgelser) i > 3 måneder, er asymptomatiske og tager ikke i øjeblikket kortikosteroider eller er på stabil dosis eller faldende kortikosteroider i ≥ 7 dage før tilmelding er berettiget.
2. Patienter, der ikke er kommet sig til ≤ grad 1 eller baseline fra alle AE'er på grund af tidligere anticancerbehandlinger. Undtagelsesvis kan patienter med ≤ grad 2 neuropati eller andre TRAE'er være kvalificerede efter drøftelse med sponsoren.
3. Enhver anden samtidig antineoplastisk behandling eller undersøgelsesmiddel bortset fra lokaliseret strålebehandling til symptomlindring (skal betragtes som ikke-mållæsioner efter behandling) og/eller hormonbehandling for duktal DCIS/LCIS/stadie 1 brystcancer, som har været stabil under behandling i ≥ 3 år .

4. Ukontrolleret eller livstruende symptomatisk samtidig sygdom (herunder kendt symptomatisk HIV-positiv med en aktiv AIDS-definerende opportunistisk infektion eller et aktuelt CD4-tal < 350 celler/μL; symptomatisk aktiv hepatitis B eller C kontrolleret ved screening; eller aktiv tuberkulose). Patienter med HIV er berettigede, hvis:

   1. De har modtaget antiretroviral terapi (ART) som klinisk indiceret i ≥ 4 uger før indgangen til behandlingsperioden for undersøgelsen;
   2. De fortsætter på ART som klinisk indiceret under undersøgelsen;
   3. CD4-tal og viral belastning overvåges efter standardbehandling af en lokal sundhedsudbyder.
5. Har modtaget tidligere strålebehandling til palliation ≤ 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienterne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter.
6. Anamnese med en anden malignitet, der kræver systemisk behandling ≤ 3 år før indskrivning. Patienter, der er forblevet kræftfrie ≤ 3 år efter indskrivning er berettigede. Patienter med tidligere tidlige stadier af basal-/pladecellehudkræft eller non-invasive eller in situ-kræftformer, der har gennemgået endelig behandling på et tidligere tidspunkt, er kvalificerede.

7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom:

   1. Cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding)
   2. Myokardieinfarkt (< 6 måneder før indskrivning)
   3. Ustabil angina (< 6 måneder før tilmelding)
   4. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class III eller IV)
   5. Tilstedeværelsen af ​​en hvilken som helst tilstand, der kan øge proarytmisk risiko (f.eks. hypokaliæmi, bradykardi, hjerteblokering), herunder enhver ny, ustabil eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, eller andre baselinearytmier, der kan interferere med fortolkningen af ​​EKG'er under undersøgelse (f.eks. bundt grenblok).
   6. Patienter med QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) > 470 msek for både mænd og kvinder på screening EKG er udelukket. Patienter med en bundtgrenblok skal have QT-interval korrigeret for bundtgrenblok.
   7. Patienter, som er på stabile doser af samtidig medicinering med kendt forlængelse af QTcF, hvis QTcF er > 470 msek.
8. Kendte tidligere eller nuværende alvorlige oftalmiske lidelser, inklusive anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO, anamnese med retinal patologi eller tegn på retinal patologi.
9. Aktiv hudlidelse, der kræver systemisk behandling ≤3 måneder før start af studiebehandling.
10. Anamnese med rabdomyolyse ≤3 måneder før start af undersøgelsesbehandling.
11. Patienter, der tager medicin på listen over forbudte lægemidler, er udelukket fra undersøgelsen, medmindre de kan overføres til anden medicin.
12. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. En kvinde i den fødedygtige alder, som har en positiv graviditetstest før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
14. Ammer eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Patienter, der ikke er i stand til at sluge eller beholde oral medicin.