Estudio de IK-595 en tumores avanzados alterados por RAS o RAF

Criterios de inclusión:

1. Pacientes ≥ 18 años.
2. Tener un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.

3. Función adecuada de los órganos de la siguiente manera (las muestras deben recolectarse durante el Período de selección dentro de los 7 días anteriores al inicio del Período de tratamiento):

   1. RAN ≥ 1000/μL
   2. Hemoglobina > 9 g/dL
   3. Recuento de plaquetas > 75.000/μL
   4. Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault o usando otras fórmulas según las pautas institucionales)
   5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN. Se permite el síndrome de Gilbert conocido si la bilirrubina total es <3 × LSN
   6. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN (o ≤ 5 × LSN si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepáticas subyacentes)
   7. Coagulación: ≤ 1,5 × LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el tiempo de protrombina, el índice normalizado internacional o el tiempo de tromboplastina parcial activada estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes cuando corresponda.
4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% mediante ecocardiograma o prueba de radionúclidos.
5. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos secundarios de una terapia previa específica contra el cáncer hasta un mínimo de ≥ Grado 1 según los criterios NCI-CTCAE versión 5.0 o regresar al nivel inicial. Excepcionalmente, los pacientes con neuropatía ≤ Grado 2 u otros TRAE pueden ser elegibles después de discutirlo con el Patrocinador.

6. Período de lavado desde la recepción de la última dosis de una terapia anticancerígena previa (incluida otra terapia en investigación):

   1. Inhibidores de puntos de control como la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) o los inhibidores del ligando 1 de muerte programada (PD-L1): ≥ 4 semanas
   2. Para todos los demás agentes biológicos (p. ej., antiangiogénicos): ≥ 3 semanas o un mínimo de su intervalo de dosificación si es inferior a 3 semanas (p. ej., los agentes administrados cada 2 semanas requerirían un período de lavado de 2 semanas)
   3. Todos los demás agentes en investigación: ≥ 4 semanas o ≥ 5 × t1/2, lo que sea más corto.
7. Si es posible, los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento para la presentación de bloques de tejido tumoral fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE), preferiblemente de una biopsia de tumor reciente previa al tratamiento. Como alternativa, se aceptan bloques FFPE de tumores de archivo o ≥ 20 portaobjetos sin teñir de tejido tumoral de fuentes de archivo disponibles que tengan < 2 años de antigüedad.
8. Anticoncepción altamente eficaz para pacientes masculinos y femeninos desde la selección hasta 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si existe la posibilidad de concepción.

9. El paciente o su representante legalmente aceptable debe poder y estar dispuesto a:

   1. Proporcionar consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional o el Comité de Ética Institucional de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte de la atención normal del paciente.
   2. Cumplir con el protocolo del estudio y con los procedimientos de biopsia planificados.

   Criterios de inclusión para pacientes con aumento de dosis

10. Los pacientes deben tener tumores malignos sólidos confirmados histológicamente o citológicamente que sean avanzados e irresecables, o metastásicos sin una terapia disponible que se sepa que confiere un beneficio clínico, según la evaluación del médico tratante. No existe un límite superior en la cantidad de líneas previas de terapia contra el cáncer recibidas. Los tumores deben tener alteraciones confirmadas del gen RAS/RAF según lo determinado por secuenciación de próxima generación o hibridación fluorescente in situ, según lo documentado mediante pruebas locales:

    1. Tumores sólidos NRASmut, incluidos, entre otros, melanoma, CCR y otros
    2. Tumores sólidos KRASmut, incluidos, entre otros, NSCLC, carcinoma de páncreas y CCR
    3. Tumores sólidos BRAFmut Clase I/II/III o fusiones BRAF, incluidos, entre otros, melanoma, NSCLC y carcinoma de tiroides.
    4. Tumores sólidos alterados por CRAF (mutaciones y fusiones de genes)
    5. Tumores sólidos con mutación NF1, incluidos, entre otros, tumores de la vaina nerviosa, gliomas, melanoma maligno, cáncer de mama y otros.

11. Pacientes que tienen una enfermedad medible o evaluable según los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo local.

    Criterios de inclusión para pacientes con expansión de dosis

12. Todos los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de una enfermedad avanzada, irresecable, localmente recurrente o metastásica sin una terapia disponible que se sepa que confiere un beneficio clínico, según la evaluación del médico tratante. No existe un límite superior en la cantidad de líneas previas de terapia contra el cáncer recibidas.

13. Los pacientes deben estar inscritos en 1 de las siguientes 4 cohortes de expansión de dosis:

    1. Cohorte 1: NRASmut CRC molecularmente confirmado según lo determinado por los resultados de las pruebas locales
    2. Cohorte 2: melanoma maligno NRASmut confirmado molecularmente según lo determinado por los resultados de las pruebas locales
    3. Cohorte 3 KRASmut NSCLC molecularmente confirmado según lo determinado por los resultados de las pruebas locales
    4. Cohorte 4: cualquier tumor sólido con mutaciones o fusiones patógenas de BRAF no V600X confirmadas molecularmente, o mutaciones o fusiones patógenas de CRAF según lo determinado por los resultados de las pruebas locales.
14. Los pacientes deben tener ≥ 1 lesión medible según los criterios RECIST 1.1 según la evaluación del investigador/radiólogo local. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones. Excepcionalmente, los pacientes con tumores que son evaluables pero no medibles según los criterios RECIST 1.1 pueden inscribirse luego de la aprobación del Patrocinador.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con alguna lesión activa del sistema nervioso central (SNC) ya sea sintomática o radiológicamente inestable y/o metástasis leptomeníngea. Sin embargo, los pacientes previamente tratados por estas afecciones que han tenido enfermedad del SNC estable (verificada con estudios de imágenes consecutivos) durante > 3 meses, son asintomáticos y actualmente no están tomando corticosteroides, o están en dosis estables o en disminución de corticosteroides durante ≥ 7 días antes de la inscripción es elegible.
2. Pacientes que no se han recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial de todos los EA debido a terapias anticancerígenas previas. Excepcionalmente, los pacientes con neuropatía ≤ Grado 2 u otros TRAE pueden ser elegibles después de discutirlo con el Patrocinador.
3. Cualquier otro tratamiento antineoplásico concurrente o agente en investigación, excepto radioterapia localizada para paliar los síntomas (que se considerarán lesiones no objetivo después del tratamiento) y/o terapia hormonal para CDIS ductal/CLIS/cáncer de mama en etapa 1 que se haya mantenido estable con la terapia durante ≥ 3 años. .

4. Enfermedad concomitante sintomática no controlada o potencialmente mortal (incluyendo VIH positivo sintomático conocido con una infección oportunista activa que define el SIDA o un recuento actual de CD4 <350 células/μL; hepatitis B o C activa sintomática comprobada en el cribado; o tuberculosis activa). Los pacientes con VIH son elegibles si:

   1. Han recibido terapia antirretroviral (ART) según lo indicado clínicamente durante ≥ 4 semanas antes de ingresar al Período de tratamiento del estudio;
   2. Continúan con TAR según lo indicado clínicamente durante el estudio;
   3. Un proveedor de atención médica local controla los recuentos de CD4 y las cargas virales según el estándar de atención.
5. Ha recibido radioterapia previa para paliación ≤ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación.
6. Historia de una segunda neoplasia maligna que requiera tratamiento sistémico ≤ 3 años antes de la inscripción. Son elegibles los pacientes que han permanecido libres de cáncer ≤ 3 años después de la inscripción. Son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer de piel de células basales/escamosas en etapa temprana o cánceres no invasivos o in situ que se hayan sometido a un tratamiento definitivo en cualquier momento previo.

7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa:

   1. Accidente vascular cerebral/ictus (< 6 meses antes de la inscripción)
   2. Infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción)
   3. Angina inestable (< 6 meses antes de la inscripción)
   4. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la New York Heart Association Clase III o IV)
   5. La presencia de cualquier afección que pueda aumentar el riesgo proarrítmico (p. ej., hipopotasemia, bradicardia, bloqueo cardíaco), incluida cualquier arritmia cardíaca nueva, inestable o grave que requiera medicación, u otras arritmias iniciales que puedan interferir con la interpretación de los ECG en el estudio (p. ej., bloqueo de rama).
   6. Se excluyen los pacientes con intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF)> 470 ms tanto para hombres como para mujeres en el ECG de detección. A los pacientes con bloqueo de rama se les debe corregir el intervalo QT para el bloqueo de rama.
   7. Pacientes que reciben dosis estables de medicación concomitante con prolongación conocida del QTcF si el QTcF es > 470 ms.
8. Trastornos oftálmicos graves previos o actuales conocidos, incluidos antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR, antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana.
9. Trastorno activo de la piel que requiere tratamiento sistémico ≤3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
10. Historia de rabdomiólisis ≤3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
11. Los pacientes que toman cualquier medicamento de la lista de medicamentos prohibidos quedan excluidos del estudio a menos que puedan transferirse a otros medicamentos.
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Una mujer en edad fértil que tenga una prueba de embarazo positiva antes de iniciar el tratamiento del estudio.
14. Amamantar o esperar concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
15. Pacientes que no pueden tragar o retener la medicación oral.