Estudo de IK-595 em tumores avançados alterados por RAS ou RAF

Critério de inclusão:

1. Pacientes ≥ 18 anos de idade.
2. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

3. Função adequada do órgão como segue (as amostras devem ser coletadas durante o Período de Triagem dentro de 7 dias antes de entrar no Período de Tratamento):

   1. CAN ≥ 1000/μL
   2. Hemoglobina > 9 g/dL
   3. Contagem de plaquetas > 75.000/μL
   4. Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou outras fórmulas de acordo com as diretrizes institucionais)
   5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN. A síndrome de Gilbert conhecida é permitida se a bilirrubina total for <3 × LSN
   6. AST e ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN se as anomalias da função hepática forem devidas a metástases hepáticas subjacentes)
   7. Coagulação: ≤ 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina, a razão normalizada internacional ou o tempo de tromboplastina parcial ativada estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes, quando aplicável
4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiograma ou teste de radionuclídeo.
5. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos colaterais da terapia anterior específica para o câncer até um mínimo de ≥ Grau 1 pelos critérios do NCI-CTCAE versão 5.0 ou retornar à linha de base. Excepcionalmente, pacientes com neuropatia ≤ Grau 2 ou outros TRAEs podem ser elegíveis após discussão com o Patrocinador.

6. Período de eliminação desde o recebimento da última dose da terapia anticâncer anterior (incluindo outra terapia experimental):

   1. Inibidores de checkpoint, como proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), proteína 1 de morte celular programada (PD-1) ou inibidores do ligante de morte programada 1 (PD-L1): ≥ 4 semanas
   2. Para todos os outros agentes biológicos (por exemplo, antiangiogênicos): ≥ 3 semanas ou um intervalo mínimo de dosagem se for inferior a 3 semanas (por exemplo, agentes administrados a cada 2 semanas exigiriam um período de eliminação de 2 semanas)
   3. Todos os outros agentes em investigação: ≥ 4 semanas ou ≥ 5 × t1/2, o que for mais curto.
7. Se possível, os pacientes devem estar dispostos a consentir com o envio de blocos de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE), de preferência a partir de uma biópsia tumoral fresca pré-tratamento. Alternativamente, blocos FFPE de tumor de arquivo ou ≥ 20 lâminas não coradas de tecido tumoral de fontes de arquivo disponíveis com < 2 anos de idade são aceitáveis.
8. Contracepção altamente eficaz para pacientes do sexo masculino e feminino, desde a triagem até 5 meses após a última dose do medicamento do estudo, se existir a possibilidade de concepção.

9. O paciente ou seu representante legalmente aceitável deve ser capaz e estar disposto a:

   1. Fornecer consentimento informado por escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional ou pelo Comitê de Ética Institucional, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isto deve ser obtido antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo que não façam parte do atendimento normal ao paciente.
   2. Cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos de biópsia planejados.

   Critérios de inclusão para pacientes com escalonamento de dose

10. Os pacientes devem ter tumores sólidos malignos confirmados histologicamente ou citologicamente que sejam avançados e irressecáveis, ou metastáticos sem terapia disponível conhecida por conferir benefício clínico, conforme avaliado pelo médico assistente. Não há limite máximo para o número de linhas anteriores de terapia anticâncer recebidas. Os tumores devem ter alterações confirmadas no gene RAS/RAF, conforme determinado por sequenciamento de próxima geração ou hibridização fluorescente in situ, conforme documentado por testes locais:

    1. Tumores sólidos NRASmut, incluindo, mas não limitado a, melanoma, CRC e outros
    2. Tumores sólidos KRASmut, incluindo, entre outros, NSCLC, carcinoma pancreático e CRC
    3. Tumores sólidos BRAFmut Classe I/II/III ou fusões BRAF, incluindo, entre outros, melanoma, NSCLC, carcinoma de tireoide
    4. Tumores sólidos alterados por CRAF (mutações e fusões genéticas)
    5. Tumores sólidos NF1mut, incluindo, entre outros, tumores da bainha nervosa, gliomas, melanoma maligno, câncer de mama e outros

11. Pacientes que apresentam doença mensurável ou avaliável pelos critérios RECIST 1.1, conforme avaliado pelo investigador/radiologista local.

    Critérios de inclusão para pacientes com expansão de dose

12. Todos os pacientes devem ter um diagnóstico histológico de doença avançada, irressecável, localmente recorrente ou metastática, sem terapia disponível conhecida por conferir benefício clínico, conforme avaliado pelo médico assistente. Não há limite máximo para o número de linhas anteriores de terapia anticâncer recebidas.

13. Os pacientes devem estar inscritos em 1 das seguintes coortes de expansão de dose:

    1. Coorte 1: NRASmut CRC molecularmente confirmado, conforme determinado pelos resultados dos testes locais
    2. Coorte 2: Melanoma maligno NRASmut confirmado molecularmente, conforme determinado pelos resultados dos testes locais
    3. Coorte 3 NSCLC KRASmut confirmado molecularmente, conforme determinado pelos resultados dos testes locais
    4. Coorte 4: Quaisquer tumores sólidos com mutações ou fusões BRAF não-V600X patogênicas confirmadas molecularmente, ou mutações ou fusões patogênicas de CRAF, conforme determinado pelos resultados de testes locais
14. Os pacientes devem ter ≥ 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1, conforme avaliado pelo investigador/radiologista local. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões. Excepcionalmente, pacientes com tumores avaliáveis, mas não mensuráveis ​​de acordo com os critérios RECIST 1.1, podem ser inscritos após aprovação do Patrocinador.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com qualquer lesão ativa do sistema nervoso central (SNC), sintomática ou radiologicamente instável e/ou metástase leptomeníngea. No entanto, os pacientes previamente tratados para essas condições que tiveram doença estável do SNC (verificada com estudos de imagem consecutivos) por > 3 meses, são assintomáticos e não estão atualmente tomando corticosteróides, ou estão em dose estável ou em redução de corticosteróides por ≥ 7 dias antes da inscrição são elegíveis.
2. Pacientes que não se recuperaram para ≤ Grau 1 ou linha de base de todos os EAs devido a terapias anticâncer anteriores. Excepcionalmente, pacientes com neuropatia ≤ Grau 2 ou outros TRAEs podem ser elegíveis após discussão com o Patrocinador.
3. Qualquer outro tratamento antineoplásico concomitante ou agente experimental, exceto radioterapia localizada para paliação de sintomas (a serem consideradas lesões não-alvo após o tratamento) e/ou terapia hormonal para câncer de mama ductal/LCIS/estágio 1 que tenha permanecido estável na terapia por ≥ 3 anos .

4. Doença concomitante sintomática não controlada ou com risco de vida (incluindo HIV positivo sintomático conhecido com uma infecção oportunista ativa definidora de AIDS ou uma contagem atual de CD4 < 350 células/μL; hepatite B ou C ativa sintomática verificada na triagem; ou tuberculose ativa). Pacientes com HIV são elegíveis se:

   1. Eles receberam terapia antirretroviral (TARV) conforme indicação clínica por ≥ 4 semanas antes de entrar no período de tratamento do estudo;
   2. Eles continuam em TARV conforme indicado clinicamente durante o estudo;
   3. As contagens de CD4 e as cargas virais são monitorizadas de acordo com o padrão de atendimento por um prestador de cuidados de saúde local.
5. Recebeu radioterapia anterior para paliação ≤ 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação.
6. História de uma segunda malignidade que requer tratamento sistêmico ≤ 3 anos antes da inscrição. Pacientes que permaneceram livres de câncer ≤ 3 anos de inscrição são elegíveis. Pacientes com histórico anterior de câncer de pele de células basais/escamosas em estágio inicial ou cânceres não invasivos ou in situ que foram submetidos a tratamento definitivo em qualquer momento anterior são elegíveis.

7. Doença cardiovascular clinicamente significativa:

   1. Acidente vascular cerebral/AVC (<6 meses antes da inscrição)
   2. Infarto do miocárdio (<6 meses antes da inscrição)
   3. Angina instável (<6 meses antes da inscrição)
   4. Insuficiência cardíaca congestiva (Classificação III ou IV da New York Heart Association)
   5. A presença de qualquer condição que possa aumentar o risco pró-arrítmico (por exemplo, hipocalemia, bradicardia, bloqueio cardíaco), incluindo qualquer arritmia cardíaca nova, instável ou grave que exija medicação, ou outras arritmias basais que possam interferir na interpretação dos ECGs em estudo (por exemplo, bloqueio de ramo).
   6. Pacientes com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF)> 470 mseg para homens e mulheres no ECG de triagem são excluídos. Pacientes com bloqueio de ramo devem ter intervalo QT corrigido para bloqueio de ramo.
   7. Pacientes que estão tomando doses estáveis ​​de medicação concomitante com prolongamento conhecido do QTcF se o QTcF for> 470 mseg.
8. Distúrbios oftalmológicos graves conhecidos, anteriores ou atuais, incluindo história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (OVR) ou fatores de risco atuais para OVR, história de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana.
9. Distúrbio cutâneo ativo que requer tratamento sistêmico ≤3 meses antes do início do tratamento do estudo.
10. História de rabdomiólise ≤3 meses antes do início do tratamento do estudo.
11. Pacientes que tomam qualquer medicamento da lista de medicamentos proibidos são excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Uma mulher com potencial para engravidar que tenha um teste de gravidez positivo antes de iniciar o tratamento do estudo.
14. Amamentar ou esperar conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 5 meses após a última dose do tratamento do estudo.
15. Pacientes que não conseguem engolir ou reter medicamentos orais.