Studie van IK-595 bij RAS- of RAF-gewijzigde geavanceerde tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten ≥ 18 jaar oud.
2. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 1 hebben.

3. Adequate orgaanfunctie als volgt (monsters moeten tijdens de screeningsperiode worden verzameld binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandelingsperiode):

   1. ANC ≥ 1000/μl
   2. Hemoglobine > 9 g/dl
   3. Aantal bloedplaatjes > 75.000/μl
   4. Berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of met behulp van andere formules volgens institutionele richtlijnen)
   5. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN of direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN. Bekend Gilbert-syndroom is toegestaan ​​als het totale bilirubine <3 x ULN is
   6. ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5 x ULN als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn van onderliggende levermetastasen)
   7. Stolling: ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de protrombinetijd, de internationaal genormaliseerde ratio of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt, indien van toepassing
4. Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 50% volgens echocardiogram of radionuclidentest.
5. Patiënten moeten hersteld zijn van de bijwerkingen van eerdere kankerspecifieke therapie tot minimaal ≥ graad 1 volgens de criteria van NCI-CTCAE versie 5.0, of terugkeren naar de uitgangswaarde. Uitzonderlijk kunnen patiënten met neuropathie ≤ graad 2 of andere TRAE's in aanmerking komen na overleg met de sponsor.

6. Washout-periode sinds ontvangst van de laatste dosis van een eerdere antikankertherapie (inclusief andere onderzoekstherapie):

   1. Controlepuntremmers zoals cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd proteïne 4 (CTLA-4), geprogrammeerde celdoodproteïne 1 (PD-1) of geprogrammeerde doodligand 1 (PD-L1)-remmers: ≥ 4 weken
   2. Voor alle andere biologische middelen (bijv. anti-angiogenetica): ≥ 3 weken of een minimum van het doseringsinterval indien korter dan 3 weken (voor middelen die elke 2 weken worden toegediend is bijvoorbeeld een wash-outperiode van 2 weken nodig)
   3. Alle andere onderzoeksagentia: ≥ 4 weken of ≥ 5 × t1/2, afhankelijk van wat korter is.
7. Indien mogelijk moeten patiënten bereid zijn in te stemmen met het indienen van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken van tumorweefsel, bij voorkeur afkomstig van een verse tumorbiopsie vóór de behandeling. Als alternatief zijn archieftumor-FFPE-blokken of ≥ 20 ongekleurde objectglaasjes tumorweefsel uit beschikbare archiefbronnen die < 2 jaar oud zijn, aanvaardbaar.
8. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten vanaf de screening tot en met 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, als de mogelijkheid van bevruchting bestaat.

9. De patiënt of zijn wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger moet in staat en bereid zijn om:

   1. Zorg voor door de institutionele beoordelingsraad of de institutionele ethische commissie goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen vóór de uitvoering van protocolgerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg.
   2. Houd u aan het onderzoeksprotocol en aan de geplande biopsieprocedures.

   Inclusiecriteria voor patiënten met dosisescalatie

10. Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige tumoren van solide tumoren hebben die gevorderd en niet-reseceerbaar zijn, of gemetastaseerd zijn zonder beschikbare therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel oplevert, zoals beoordeeld door de behandelende arts. Er bestaat geen bovengrens voor het aantal eerder ontvangen antikankertherapielijnen. Tumoren moeten bevestigde RAS/RAF-genveranderingen hebben, zoals bepaald door next-generation sequencing of fluorescentie in situ hybridisatie, zoals gedocumenteerd door lokale tests:

    1. NRASmuteert solide tumoren, inclusief maar niet beperkt tot melanoom, CRC en andere
    2. KRASmut solide tumoren, inclusief maar niet beperkt tot NSCLC, pancreascarcinoom en CRC
    3. BRAFmut Klasse I/II/III of BRAF-fusies solide tumoren, inclusief maar niet beperkt tot melanoom, NSCLC, schildkliercarcinoom
    4. CRAF-gewijzigde solide tumoren (mutaties en genfusies)
    5. NF1mut-solide tumoren, inclusief maar niet beperkt tot zenuwmanteltumoren, gliomen, kwaadaardig melanoom, borstkanker en andere

11. Patiënten met een meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria, zoals beoordeeld door de onderzoeker/lokale radioloog.

    Inclusiecriteria voor patiënten met dosisuitbreiding

12. Alle patiënten moeten een histologische diagnose hebben van een gevorderde, niet-reseceerbare, lokaal recidiverende of gemetastaseerde ziekte zonder beschikbare therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel oplevert, zoals beoordeeld door de behandelende arts. Er bestaat geen bovengrens voor het aantal eerder ontvangen antikankertherapielijnen.

13. Patiënten moeten worden opgenomen in 1 van de volgende 4 dosisuitbreidingscohorten:

    1. Cohort 1: Moleculair bevestigde NRASmut CRC zoals bepaald door lokale testresultaten
    2. Cohort 2: Moleculair bevestigd NRASmut-maligne melanoom zoals bepaald door lokale testresultaten
    3. Cohort 3 Moleculair bevestigde KRASmut-NSCLC zoals bepaald door lokale testresultaten
    4. Cohort 4: Alle solide tumoren met moleculair bevestigde pathogene BRAF-niet-V600X-mutaties of -fusies, of pathogene CRAF-mutaties of -fusies zoals bepaald door lokale testresultaten
14. Patiënten moeten ≥ 1 meetbare laesie hebben volgens de RECIST 1.1-criteria zoals beoordeeld door de onderzoeker/lokale radioloog. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond. Bij wijze van uitzondering kunnen patiënten met tumoren die evalueerbaar maar niet meetbaar zijn volgens de RECIST 1.1-criteria, worden ingeschreven na goedkeuring door de sponsor.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een actieve laesie van het centrale zenuwstelsel (CZS), symptomatisch of radiologisch instabiel, en/of leptomeningeale metastasen. Patiënten die eerder voor deze aandoeningen zijn behandeld en die al meer dan 3 maanden een stabiele ziekte van het centrale zenuwstelsel hebben (geverifieerd met opeenvolgende beeldvormende onderzoeken), zijn asymptomatisch en gebruiken momenteel geen corticosteroïden, of gebruiken een stabiele dosis of afnemende corticosteroïden gedurende ≥ 7 dagen voorafgaand aan de behandeling. inschrijving komen in aanmerking.
2. Patiënten die niet van alle bijwerkingen zijn hersteld tot ≤ graad 1 of baseline als gevolg van eerdere behandelingen tegen kanker. Uitzonderlijk kunnen patiënten met neuropathie ≤ graad 2 of andere TRAE's in aanmerking komen na overleg met de sponsor.
3. Elke andere gelijktijdige antineoplastische behandeling of onderzoeksmiddel, met uitzondering van plaatselijke bestralingstherapie voor symptoomverlichting (die na de behandeling als niet-doellaesies moet worden beschouwd) en/of hormonale therapie voor ductale DCIS/LCIS/stadium 1 borstkanker die stabiel is gebleven bij behandeling gedurende ≥ 3 jaar .

4. Ongecontroleerde of levensbedreigende symptomatische gelijktijdige ziekte (waaronder bekende symptomatische HIV-positief met een actieve AIDS-definiërende opportunistische infectie of een huidig ​​CD4-aantal < 350 cellen/μl; symptomatische actieve hepatitis B of C gecontroleerd bij screening; of actieve tuberculose). Patiënten met HIV komen in aanmerking als:

   1. Zij hebben antiretrovirale therapie (ART) gekregen zoals klinisch geïndiceerd gedurende ≥ 4 weken vóór aanvang van de behandelingsperiode van het onderzoek;
   2. Ze gaan door met ART zoals klinisch geïndiceerd tijdens hun studie;
   3. CD4-aantallen en virale lasten worden per zorgstandaard gecontroleerd door een lokale zorgverlener.
5. Heeft eerder radiotherapie gekregen voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten.
6. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig is ≤ 3 jaar vóór inschrijving. Patiënten die ≤ 3 jaar na inschrijving kankervrij zijn gebleven, komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere basale/plaveiselcelkanker in een vroeg stadium of niet-invasieve of in situ kankers die op enig eerder moment een definitieve behandeling hebben ondergaan, komen in aanmerking.

7. Klinisch significante hart- en vaatziekten:

   1. Cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden vóór inschrijving)
   2. Myocardinfarct (< 6 maanden vóór inschrijving)
   3. Instabiele angina (< 6 maanden vóór inschrijving)
   4. Congestief hartfalen (New York Heart Association Classificatie Klasse III of IV)
   5. De aanwezigheid van een aandoening die het proaritmische risico kan verhogen (bijv. hypokaliëmie, bradycardie, hartblok), inclusief nieuwe, onstabiele of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, of andere basisritmestoornissen die de interpretatie van ECG’s tijdens het onderzoek kunnen verstoren (bijv. bundeltakblok).
   6. Patiënten met een QT-interval gecorrigeerd met de Fridericia-formule (QTcF) > 470 msec voor zowel mannen als vrouwen op screening-ECG zijn uitgesloten. Bij patiënten met een bundeltakblok moet het QT-interval worden gecorrigeerd voor bundeltakblok.
   7. Patiënten die stabiele doses gelijktijdige medicatie gebruiken met een bekende QTcF-verlenging als de QTcF > 470 msec bedraagt.
8. Bekende eerdere of huidige ernstige oogaandoeningen, waaronder een voorgeschiedenis van glaucoom, een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO, een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van retinale pathologie.
9. Actieve huidaandoening die systemische behandeling vereist ≤3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
10. Voorgeschiedenis van rabdomyolyse ≤3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
11. Patiënten die medicijnen gebruiken die op de lijst met verboden medicijnen staan, worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen.
12. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Een vrouw die zwanger kan worden en die een positieve zwangerschapstest heeft voordat de onderzoeksbehandeling wordt gestart.
14. Borstvoeding geven of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Patiënten die orale medicatie niet kunnen doorslikken of vasthouden.