Untersuchung von IK-595 bei RAS- oder RAF-veränderten fortgeschrittenen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten ≥ 18 Jahre.
2. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

3. Angemessene Organfunktion wie folgt (Proben müssen während des Screening-Zeitraums innerhalb von 7 Tagen vor Beginn des Behandlungszeitraums entnommen werden):

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. Hämoglobin > 9 g/dl
   3. Thrombozytenzahl > 75.000/μL
   4. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder unter Verwendung anderer Formeln gemäß institutionellen Richtlinien)
   5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN. Ein bekanntes Gilbert-Syndrom ist zulässig, wenn das Gesamtbilirubin <3 × ULN beträgt
   6. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Leberfunktionsstörungen auf zugrunde liegende Lebermetastasen zurückzuführen sind)
   7. Koagulation: ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit, das international normalisierte Verhältnis oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen, sofern zutreffend
4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % laut Echokardiogramm oder Radionuklidtest.
5. Die Patienten müssen sich von den Nebenwirkungen einer vorherigen krebsspezifischen Therapie auf mindestens ≥ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0-Kriterien erholt haben oder zum Ausgangswert zurückkehren. In Ausnahmefällen können Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 oder anderen TRAE nach Rücksprache mit dem Sponsor teilnahmeberechtigt sein.

6. Auswaschphase seit Erhalt der letzten Dosis einer vorherigen Krebstherapie (einschließlich anderer Prüftherapie):

   1. Checkpoint-Inhibitoren wie das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4), das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) oder die Inhibitoren des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1): ≥ 4 Wochen
   2. Für alle anderen biologischen Wirkstoffe (z. B. Antiangiogenika): ≥ 3 Wochen oder mindestens ihr Dosierungsintervall, wenn es kürzer als 3 Wochen ist (z. B. würden alle 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe eine 2-wöchige Auswaschphase erfordern)
   3. Alle anderen Prüfpräparate: ≥ 4 Wochen oder ≥ 5 × t1/2, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
7. Wenn möglich, müssen die Patienten bereit sein, der Einreichung formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Gewebeblöcke von Tumorgewebe zuzustimmen, vorzugsweise aus einer frischen Tumorbiopsie vor der Behandlung. Alternativ sind archivierte Tumor-FFPE-Blöcke oder ≥ 20 ungefärbte Tumorgewebeschnitte aus verfügbaren Archivquellen, die < 2 Jahre alt sind, akzeptabel.
8. Hochwirksame Empfängnisverhütung für männliche und weibliche Patienten vom Screening bis 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, wenn die Möglichkeit einer Empfängnis besteht.

9. Der Patient oder sein rechtlich zulässiger Vertreter muss in der Lage und willens sein:

   1. Geben Sie eine vom Institutional Review Board oder dem Institutional Ethics Committee genehmigte schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit den behördlichen und institutionellen Richtlinien ab. Dies muss vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind.
   2. Halten Sie sich an das Studienprotokoll und die geplanten Biopsieverfahren.

   Einschlusskriterien für Patienten mit Dosiseskalation

10. Bei den Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte bösartige Tumoren solider Tumoren vorliegen, die fortgeschritten und nicht resezierbar sind oder metastasiert sind, ohne dass eine Therapie verfügbar ist, die nachweislich einen klinischen Nutzen mit sich bringt, wie vom behandelnden Arzt beurteilt. Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der zuvor erhaltenen Krebstherapielinien. Tumore müssen bestätigte RAS/RAF-Genveränderungen aufweisen, die durch Next-Generation-Sequenzierung oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung bestimmt und durch lokale Tests dokumentiert werden:

    1. NRASmut-solide Tumoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Melanome, Darmkrebs und andere
    2. KRASmut-solide Tumoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf NSCLC, Pankreaskarzinom und CRC
    3. BRAFmut Klasse I/II/III oder BRAF-Fusionen solide Tumoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Melanome, NSCLC, Schilddrüsenkarzinome
    4. CRAF-veränderte solide Tumoren (Mutationen und Genfusionen)
    5. NF1mut-solide Tumoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nervenscheidentumoren, Gliome, malignes Melanom, Brustkrebs und andere

11. Patienten, die gemäß RECIST 1.1-Kriterien eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben, wie vom Prüfer/örtlichen Radiologen beurteilt.

    Einschlusskriterien für Patienten mit Dosiserweiterung

12. Bei allen Patienten muss eine histologische Diagnose einer fortgeschrittenen, nicht resezierbaren, lokal wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankung vorliegen, für die keine verfügbare Therapie mit nachweislichem klinischen Nutzen vorliegt, wie vom behandelnden Arzt beurteilt. Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der zuvor erhaltenen Krebstherapielinien.

13. Die Patienten müssen in eine der folgenden vier Dosiserweiterungskohorten aufgenommen werden:

    1. Kohorte 1: Molekular bestätigtes NRASmut-CRC, bestimmt durch lokale Testergebnisse
    2. Kohorte 2: Molekular bestätigtes malignes NRASmut-Melanom, bestimmt durch lokale Testergebnisse
    3. Kohorte 3 Molekular bestätigter KRASmut-NSCLC, bestimmt durch lokale Testergebnisse
    4. Kohorte 4: Alle soliden Tumoren mit molekular bestätigten pathogenen BRAF-Nicht-V600X-Mutationen oder -Fusionen oder pathogenen CRAF-Mutationen oder -Fusionen, wie durch lokale Testergebnisse bestimmt
14. Die Patienten müssen ≥ 1 messbare Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien aufweisen, wie vom Prüfer/örtlichen Radiologen beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde. Ausnahmsweise können Patienten mit Tumoren, die gemäß RECIST 1.1-Kriterien auswertbar, aber nicht messbar sind, nach Genehmigung durch den Sponsor aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer aktiven Läsion des Zentralnervensystems (ZNS), entweder symptomatisch oder radiologisch instabil und/oder leptomeningealen Metastasen. Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden, hatten jedoch seit > 3 Monaten eine stabile ZNS-Erkrankung (überprüft durch aufeinanderfolgende bildgebende Untersuchungen), sind asymptomatisch und nehmen derzeit keine Kortikosteroide ein oder haben seit ≥ 7 Tagen zuvor eine stabile Dosis oder eine Reduzierung der Kortikosteroide erhalten Anmeldung möglich.
2. Patienten, die sich aufgrund früherer Krebstherapien nicht von allen UE auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. In Ausnahmefällen können Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 oder anderen TRAE nach Rücksprache mit dem Sponsor teilnahmeberechtigt sein.
3. Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung oder Prüfpräparat mit Ausnahme der lokalisierten Strahlentherapie zur Symptomlinderung (die nach der Behandlung als nicht zielgerichtete Läsionen zu betrachten ist) und/oder der Hormontherapie bei duktalem DCIS/LCIS/Brustkrebs im Stadium 1, der unter Therapie seit ≥ 3 Jahren stabil ist .

4. Unkontrollierte oder lebensbedrohliche symptomatische Begleiterkrankung (einschließlich bekannter symptomatischer HIV-positiv mit einer aktiven AIDS-definierenden opportunistischen Infektion oder einer aktuellen CD4-Zahl < 350 Zellen/μl; symptomatische aktive Hepatitis B oder C, überprüft beim Screening; oder aktive Tuberkulose). Patienten mit HIV sind berechtigt, wenn:

   1. Sie haben ≥ 4 Wochen vor Beginn des Behandlungszeitraums der Studie eine antiretrovirale Therapie (ART) gemäß klinischer Indikation erhalten;
   2. Sie setzen die ART während des Studiums wie klinisch indiziert fort;
   3. CD4-Zahlen und Viruslasten werden gemäß den Pflegestandards von einem örtlichen Gesundheitsdienstleister überwacht.
5. Hat ≤ 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie zur Linderung erhalten. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben.
6. Vorgeschichte einer zweiten bösartigen Erkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte, ≤ 3 Jahre vor der Einschreibung. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die ≤ 3 Jahre nach der Aufnahme krebsfrei geblieben sind. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer Vorgeschichte von Basal-/Plattenepithelkarzinomen der Haut im Frühstadium oder nicht-invasiven oder In-situ-Krebserkrankungen, die zu irgendeinem früheren Zeitpunkt einer endgültigen Behandlung unterzogen wurden.

7. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung:

   1. Hirngefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung)
   2. Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung)
   3. Instabile Angina pectoris (< 6 Monate vor der Einschreibung)
   4. Herzinsuffizienz (Klassifizierungsklasse III oder IV der New York Heart Association)
   5. Das Vorliegen einer Erkrankung, die das proarrhythmische Risiko erhöhen kann (z. B. Hypokaliämie, Bradykardie, Herzblock), einschließlich neuer, instabiler oder schwerwiegender Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, oder anderer Grundarrhythmien, die die Interpretation von EKGs in der Studie beeinträchtigen könnten (z. B. Bündelzweigblock).
   6. Patienten mit einem nach der Fridericia-Formel (QTcF) korrigierten QT-Intervall > 470 ms für Männer und Frauen im Screening-EKG sind ausgeschlossen. Bei Patienten mit einem Schenkelblock muss das QT-Intervall hinsichtlich eines Schenkelblocks korrigiert werden.
   7. Patienten, die gleichzeitig stabile Dosen von Medikamenten mit bekannter QTcF-Verlängerung einnehmen, wenn QTcF > 470 ms beträgt.
8. Bekannte frühere oder aktuelle schwerwiegende Augenerkrankungen, einschließlich Glaukom in der Vorgeschichte, Vorgeschichte eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO, Vorgeschichte einer Netzhautpathologie oder Hinweise auf eine Netzhautpathologie.
9. Aktive Hauterkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert, ≤3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
10. Vorgeschichte einer Rhabdomyolyse ≤3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Patienten, die Medikamente auf der Verbotsliste einnehmen, sind von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie können auf andere Medikamente umgestellt werden.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die vor Beginn der Studienbehandlung einen positiven Schwangerschaftstest hat.
14. Stillen oder Erwartung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
15. Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken oder behalten können.