RAS 또는 RAF 변경 진행성 종양에서의 IK-595 연구

포함 기준:

1. 18세 이상의 환자.
2. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태가 0~1입니다.

3. 다음과 같은 적절한 기관 기능(치료 기간 진입 전 7일 이내에 스크리닝 기간 동안 검체를 수집해야 함):

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. 헤모글로빈 > 9g/dL
   3. 혈소판 수 > 75,000/μL
   4. 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/분(Cockcroft-Gault 공식 사용 또는 기관 지침에 따른 다른 공식 사용)
   5. 총 빌리루빈 수치가 1.5 × ULN인 환자의 경우 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ ULN. 총 빌리루빈이 <3 × ULN인 경우 알려진 길버트 증후군이 허용됩니다.
   6. AST 및 ALT ≤ 2.5 × ULN(또는 간 기능 이상이 근본적인 간 전이로 인한 경우 ≤ 5 × ULN)
   7. 응고: 프로트롬빈 시간, 국제 표준화 비율 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간이 적용 가능한 경우 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한, 환자가 항응고제 치료를 받고 있지 않는 한 ≤ 1.5 × ULN
4. 심장초음파검사 또는 방사성핵종 검사를 통해 좌심실 박출률 ≥ 50%.
5. 환자는 이전 암 특정 치료의 부작용에서 NCI-CTCAE 버전 5.0 기준에 따라 최소 1등급 이상으로 회복되었거나 기준선으로 돌아와야 합니다. 예외적으로, 2등급 이하 신경병증 또는 기타 TRAE가 있는 환자는 후원자와 논의한 후 적격할 수 있습니다.

6. 이전 항암 요법(기타 연구 요법 포함)의 마지막 용량을 받은 후 휴약 기간:

   1. 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4), 프로그램된 세포사멸 단백질 1(PD-1) 또는 프로그램된 죽음 리간드 1(PD-L1) 억제제와 같은 체크포인트 억제제: ≥ 4주
   2. 기타 모든 생물학적 제제(예: 항혈관신생제): ≥ 3주 또는 3주 미만인 경우 최소 투여 간격(예: 2주마다 투여되는 제제에는 2주의 휴약 기간이 필요함)
   3. 기타 모든 임상시험용 제제: ≥ 4주 또는 ≥ 5 × t1/2 중 더 짧은 기간.
7. 가능하다면 환자는 가급적 전처리, 신선한 종양 생검을 통해 종양 조직의 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 조직 블록을 제출하는 데 기꺼이 동의해야 합니다. 대안으로, 보관 종양 FFPE 차단 또는 2년 미만의 이용 가능한 보관 소스로부터의 염색되지 않은 종양 조직 슬라이드 20개 이상이 허용됩니다.
8. 임신 가능성이 있는 경우 스크리닝부터 연구 약물 마지막 투여 후 5개월까지 남성 및 여성 환자 모두에게 매우 효과적인 피임법입니다.

9. 환자 또는 법적으로 허용되는 대리인은 다음을 수행할 수 있고 의지가 있어야 합니다.

   1. 규제 및 기관 지침에 따라 기관 검토 위원회 또는 기관 윤리 위원회가 승인한 서면 동의서를 제공합니다. 이는 일반적인 환자 치료의 일부가 아닌 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 얻어야 합니다.
   2. 연구 프로토콜과 계획된 생검 절차를 준수하십시오.

   용량 증량 환자에 대한 포함 기준

10. 환자는 치료 의사의 평가에 따라 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 및 절제 불가능한 악성 고형 종양 또는 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 치료법이 없는 전이성 종양이 있어야 합니다. 이전에 받은 항암 치료 횟수에는 상한선이 없습니다. 종양은 현지 테스트를 통해 문서화된 차세대 염기서열분석 또는 형광 in situ 하이브리드화에 의해 결정된 RAS/RAF 유전자 변경을 확인해야 합니다.

    1. 흑색종, CRC 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 NRASmut 고형 종양
    2. NSCLC, 췌장암종 및 CRC를 포함하되 이에 국한되지 않는 KRASmut 고형 종양
    3. BRAFmut 클래스 I/II/III 또는 BRAF 융합 고형 종양(흑색종, NSCLC, 갑상선암종을 포함하되 이에 국한되지 않음)
    4. CRAF 변형 고형 종양(돌연변이 및 유전자 융합)
    5. 신경초 종양, 신경교종, 악성 흑색종, 유방암 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 NF1mut 고형 종양

11. 연구자/지역 방사선 전문의가 평가한 RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능하거나 평가 가능한 질병이 있는 환자.

    용량 확장 환자에 대한 포함 기준

12. 모든 환자는 치료 의사의 평가에 따라 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 치료법이 없는 진행성, 절제 불가능, 국소 재발성 또는 전이성 질환에 대한 조직학적 진단을 받아야 합니다. 이전에 받은 항암 치료 횟수에는 상한선이 없습니다.

13. 환자는 다음 4개의 용량 확장 코호트 중 1개에 등록되어야 합니다.

    1. 코호트 1: 로컬 테스트 결과에 따라 분자적으로 확인된 NRASmut CRC
    2. 코호트 2: 국소 테스트 결과에 따라 분자적으로 확인된 NRASmut 악성 흑색종
    3. 코호트 3: 국소 테스트 결과에 따라 결정된 KRASmut NSCLC를 분자적으로 확인함
    4. 코호트 4: 국소 테스트 결과에 따라 분자적으로 확인된 병원성 BRAF 비-V600X 돌연변이 또는 융합, 또는 병원성 CRAF 돌연변이 또는 융합이 있는 모든 고형 종양
14. 환자는 조사자/지역 방사선 전문의가 평가한 RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능한 병변이 1개 이상 있어야 합니다. 이전에 방사선 조사를 받은 부위에 위치한 병변은 해당 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다. 예외적으로, RECIST 1.1 기준에 따라 평가는 가능하지만 측정이 불가능한 종양이 있는 환자는 후원자의 승인을 받은 후 등록할 수 있습니다.

제외 기준:

1. 증상이 있거나 방사선학적으로 불안정한 활동성 중추신경계(CNS) 병변 및/또는 연수막 전이가 있는 환자. 그러나 이전에 이러한 질환에 대해 치료를 받은 환자로서 3개월 이상 동안 안정적인 CNS 질환(연속적인 영상 연구로 확인됨)이 있었고, 증상이 없으며 현재 코르티코스테로이드를 복용하고 있지 않거나, 치료 전 7일 이상 동안 코르티코스테로이드를 안정적으로 투여하거나 감량하고 있는 환자입니다. 등록이 가능합니다.
2. 이전 항암 요법으로 인해 모든 AE에서 1등급 이하 또는 기준선 이하로 회복되지 않은 환자. 예외적으로, 2등급 이하 신경병증 또는 기타 TRAE가 있는 환자는 후원자와 논의한 후 적격할 수 있습니다.
3. 증상 완화를 위한 국소 방사선 요법(치료 후 비표적 병변으로 간주됨) 및/또는 3년 이상 치료에 안정적인 유관 DCIS/LCIS/1기 유방암에 대한 호르몬 요법을 제외한 모든 다른 동시 항종양 치료 또는 시험용 약제 .

4. 조절되지 않거나 생명을 위협하는 증상이 있는 동반 질환(활동성 AIDS 정의 기회 감염 또는 현재 CD4 수가 350개 세포/μL 미만인 알려진 증상이 있는 HIV 양성, 스크리닝 시 확인된 증상이 있는 활동성 B형 또는 C형 간염 또는 활동성 결핵 포함). HIV 환자는 다음과 같은 경우 자격이 있습니다.

   1. 연구의 치료 기간에 들어가기 전 ≥ 4주 동안 임상적으로 지시된 대로 항레트로바이러스 요법(ART)을 받았습니다.
   2. 연구 중에 임상적으로 지시된 대로 ART를 계속합니다.
   3. CD4 수와 바이러스 양은 지역 의료 서비스 제공자가 치료 표준에 따라 모니터링합니다.
5. 연구 치료제의 첫 번째 투여 2주 전에 완화를 위해 이전에 방사선 요법을 받은 경우. 환자는 모든 방사선 관련 독성으로부터 회복되어야 합니다.
6. 등록 전 3년 이내 전신 치료가 필요한 두 번째 악성 종양의 병력. 등록 후 3년 이하로 암이 없는 환자가 자격이 있습니다. 이전 초기 기저/편평 세포 피부암 또는 이전에 확실한 치료를 받은 비침습성 또는 상피암 병력이 있는 환자가 자격이 있습니다.

7. 임상적으로 중요한 심혈관 질환:

   1. 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 < 6개월)
   2. 심근경색(등록 전 < 6개월)
   3. 불안정 협심증(등록 전 < 6개월)
   4. 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 분류 클래스 III 또는 IV)
   5. 약물 치료가 필요한 신규, 불안정 또는 심각한 심장 부정맥 또는 연구에서 ECG 해석을 방해할 수 있는 기타 기준 부정맥을 포함하여 부정맥 위험을 증가시킬 수 있는 모든 상태(예: 저칼륨혈증, 서맥, 심장 차단)의 존재(예: 번들 분기 블록).
   6. ECG 선별검사에서 남성과 여성 모두에 대해 Fridericia 공식(QTcF) > 470msec로 교정된 QT 간격을 갖는 환자는 제외됩니다. 다발차단 환자는 다발차단을 위해 QT 간격을 교정해야 합니다.
   7. QTcF가 470msec를 초과하는 경우 QTcF 연장이 알려진 안정적인 용량의 병용 약물을 복용 중인 환자.
8. 녹내장 병력, 망막 정맥 폐쇄(RVO) 병력 또는 RVO에 대한 현재 위험 요인, 망막 병리 병력 또는 망막 병리 증거를 포함하여 알려진 이전 또는 현재 심각한 안과 장애.
9. 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 피부 장애.
10. 연구 치료 시작 전 3개월 이내의 횡문근융해증 병력.
11. 금지 약물 목록에 있는 약물을 복용하는 환자는 다른 약물로 전환할 수 없는 한 연구에서 제외됩니다.
12. 전신 치료가 필요한 활성 감염이 있습니다.
13. 연구 치료를 시작하기 전에 임신 테스트에서 양성 반응을 보인 가임기 여성.
14. 선별검사 방문부터 연구 치료제 마지막 투여 후 5개월까지 연구 예상 기간 내에 모유수유를 하고 있거나 임신 또는 아버지가 될 것으로 예상되는 경우.
15. 경구용 약물을 삼키거나 유지할 수 없는 환자.