Studie IK-595 u pokročilých nádorů změněných RAS nebo RAF

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥ 18 let.
2. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

3. Přiměřená funkce orgánů následovně (vzorky musí být odebrány během období screeningu do 7 dnů před vstupem do období léčby):

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. Hemoglobin > 9 g/dl
   3. Počet krevních destiček > 75 000/μL
   4. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce nebo s použitím jiných vzorců podle institucionálních směrnic)
   5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN. Známý Gilbertův syndrom je povolen, pokud je celkový bilirubin < 3 × ULN
   6. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN, pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základními jaterními metastázami)
   7. Koagulace: ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je protrombinový čas, mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií, pokud je to vhodné
4. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidového testu.
5. Pacienti se musí zotavit z vedlejších účinků předchozí terapie specifické pro rakovinu minimálně na ≥ 1. stupeň podle kritérií NCI-CTCAE verze 5.0 nebo se vrátit na výchozí stav. Výjimečně mohou být po diskusi se sponzorem způsobilí pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně nebo jinými TRAE.

6. Doba eliminace od podání poslední dávky předchozí protinádorové léčby (včetně jiné hodnocené léčby):

   1. Inhibitory kontrolního bodu, jako je cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4), protein programované buněčné smrti 1 (PD-1) nebo inhibitory ligandu programované smrti 1 (PD-L1): ≥ 4 týdny
   2. Pro všechny ostatní biologické látky (např. antiangiogenika): ≥ 3 týdny nebo minimální interval jejich dávkování, pokud je kratší než 3 týdny (např. látky podávané každé 2 týdny by vyžadovaly 2týdenní vymývací období)
   3. Všechny ostatní hodnocené látky: ≥ 4 týdny nebo ≥ 5 × t1/2, podle toho, která doba je kratší.
7. Je-li to možné, musí být pacienti ochotni souhlasit s předložením tkáňových bloků nádorové tkáně fixovaných v parafínu (FFPE), nejlépe z čerstvé biopsie nádoru před léčbou. Alternativně jsou přijatelné archivní nádorové bloky FFPE nebo ≥ 20 neobarvených sklíček nádorové tkáně z dostupných archivních zdrojů, které jsou < 2 roky staré.
8. Vysoce účinná antikoncepce pro mužské i ženské pacienty od screeningu do 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku, pokud existuje možnost početí.

9. Pacient nebo jeho právně přijatelný zástupce musí být schopen a ochoten:

   1. Poskytněte písemný informovaný souhlas schválený institucionálním kontrolním výborem nebo institucionálním etickým výborem v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
   2. Dodržujte protokol studie a plánované postupy biopsie.

   Kritéria pro zařazení pro pacienty s eskalací dávky

10. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené zhoubné nádory solidního nádoru, které jsou pokročilé a neresekovatelné nebo metastazující bez dostupné terapie, o níž je známo, že by přinesla klinický přínos, podle hodnocení ošetřujícího lékaře. Neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích přijatých linií protinádorové terapie. Nádory musí mít potvrzené změny genu RAS/RAF, jak bylo stanoveno sekvenováním nové generace nebo fluorescenční in situ hybridizací, jak je dokumentováno místním testováním:

    1. Solidní nádory NRASmut, včetně, ale bez omezení, melanomu, CRC a dalších
    2. Solidní nádory KRASmut, včetně mimo jiné NSCLC, karcinomu pankreatu a CRC
    3. Solidní nádory BRAFmut třídy I/II/III nebo fúze BRAF, včetně, ale bez omezení na uvedené, melanomu, NSCLC, karcinomu štítné žlázy
    4. Solidní nádory změněné CRAF (mutace a genové fúze)
    5. NF1mut solidní nádory, včetně, ale bez omezení na, nádorů nervových pochev, gliomů, maligního melanomu, rakoviny prsu a dalších

11. Pacienti, kteří mají měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno zkoušejícím/místním radiologem.

    Kritéria pro zařazení pacientů s expanzí dávky

12. Všichni pacienti musí mít histologickou diagnózu pokročilého, neresekabilního, lokálně recidivujícího nebo metastatického onemocnění, u kterého není známa žádná dostupná terapie, která by přinesla klinický přínos, podle hodnocení ošetřujícího lékaře. Neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích přijatých linií protinádorové terapie.

13. Pacienti musí být zařazeni do 1 z následujících 4 kohort s rozšířením dávky:

    1. Kohorta 1: Molekulárně potvrzený NRASmut CRC podle výsledků lokálních testů
    2. Kohorta 2: Molekulárně potvrzený maligní melanom NRASmut podle výsledků lokálního testu
    3. Kohorta 3 Molekulárně potvrzený KRASmut NSCLC podle výsledků lokálních testů
    4. Kohorta 4: Jakékoli solidní nádory s molekulárně potvrzenými patogenními mutacemi nebo fúzemi BRAF non-V600X nebo patogenními mutacemi nebo fúzemi CRAF, jak bylo stanoveno na základě výsledků místních testů
14. Pacienti musí mít ≥ 1 měřitelnou lézi na kritérium RECIST 1.1 podle hodnocení zkoušejícího/místního radiologa. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese. Výjimečně mohou být po schválení sponzorem zařazeni pacienti s nádory, které jsou hodnotitelné, ale neměřitelné podle kritérií RECIST 1.1.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s jakoukoli aktivní lézí centrálního nervového systému (CNS) buď symptomatickou nebo radiologicky nestabilní a/nebo leptomeningeální metastázou. Nicméně pacienti dříve léčení pro tyto stavy, kteří měli stabilní onemocnění CNS (ověřeno po sobě jdoucími zobrazovacími studiemi) po dobu > 3 měsíců, jsou asymptomatičtí a v současné době neužívají kortikosteroidy nebo jsou na stabilní dávce nebo snižující se kortikosteroidy po dobu ≥ 7 dnů před registrace jsou způsobilé.
2. Pacienti, kteří se neupravili na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav ze všech nežádoucích účinků v důsledku předchozích protinádorových terapií. Výjimečně mohou být po diskusi se sponzorem způsobilí pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně nebo jinými TRAE.
3. Jakákoli jiná souběžná antineoplastická léčba nebo zkoumaná látka kromě lokalizované radiační terapie pro zmírnění symptomů (která je po léčbě považována za necílové léze) a/nebo hormonální terapie pro duktální DCIS/LCIS/karcinom prsu stadia 1, který byl stabilní při léčbě po dobu ≥ 3 let .

4. Nekontrolované nebo život ohrožující symptomatické doprovodné onemocnění (včetně známého symptomatického HIV pozitivního s aktivní oportunní infekcí definující AIDS nebo aktuálním počtem CD4 < 350 buněk/μl; symptomatická aktivní hepatitida B nebo C kontrolovaná při screeningu; nebo aktivní tuberkulóza). Pacienti s HIV jsou způsobilí, pokud:

   1. Dostávali antiretrovirovou terapii (ART) podle klinické indikace po dobu ≥ 4 týdnů před vstupem do léčebného období studie;
   2. Během studie pokračují v ART, jak je klinicky indikováno;
   3. Počty CD4 a virové zátěže jsou monitorovány podle standardní péče místním poskytovatelem zdravotní péče.
5. Podstoupil předchozí radioterapii pro paliaci ≤ 2 týdny před první dávkou studijní léčby. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací.
6. Anamnéza druhé malignity vyžadující systémovou léčbu ≤ 3 roky před zařazením do studie. Pacienti, kteří zůstali bez rakoviny ≤ 3 roky od zařazení do studie, jsou způsobilí. Pacienti s anamnézou dřívějšího raného stadia bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu kůže nebo neinvazivních karcinomů nebo karcinomů in situ, kteří podstoupili definitivní léčbu kdykoli dříve, jsou způsobilí.

7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění:

   1. Cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením)
   2. Infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením)
   3. Nestabilní angina pectoris (< 6 měsíců před zařazením)
   4. Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV klasifikace New York Heart Association)
   5. Přítomnost jakéhokoli stavu, který může zvýšit proarytmické riziko (např. hypokalemie, bradykardie, srdeční blok), včetně jakékoli nové, nestabilní nebo závažné srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo jiné základní arytmie, které by mohly interferovat s interpretací EKG ve studii (např. uzlový blok).
   6. Pacienti s QT intervalem korigovaným Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 470 ms pro muže i ženy na screeningovém EKG jsou vyloučeni. Pacienti s blokádou raménka musí mít QT interval korigovaný na blokádu raménka.
   7. Pacienti, kteří užívají stabilní dávky souběžné medikace se známým prodloužením QTcF, pokud je QTcF > 470 ms.
8. Známé předchozí nebo současné závažné oční poruchy, včetně glaukomu v anamnéze, okluze retinální vény (RVO) v anamnéze nebo současných rizikových faktorů pro RVO, anamnézy retinální patologie nebo známky retinální patologie.
9. Aktivní kožní onemocnění vyžadující systémovou léčbu ≤ 3 měsíce před zahájením studijní léčby.
10. Anamnéza rhabdomyolýzy ≤ 3 měsíce před zahájením studijní léčby.
11. Pacienti užívající jakýkoli lék na seznamu zakázaných léků jsou ze studie vyloučeni, pokud nemohou být převedeni na jiné léky.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
13. Žena ve fertilním věku, která má před zahájením studijní léčby pozitivní těhotenský test.
14. Kojení nebo očekávání početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
15. Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout nebo udržet perorální lék.