Исследование IK-595 в распространенных опухолях, измененных RAS или RAF.

Критерии включения:

1. Пациенты ≥ 18 лет.
2. Иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

3. Адекватная функция органов следующая (образцы должны быть собраны во время периода скрининга в течение 7 дней до начала периода лечения):

   1. АНК ≥ 1000/мкл
   2. Гемоглобин > 9 г/дл
   3. Количество тромбоцитов > 75 000/мкл
   4. Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта или других формул в соответствии с институциональными рекомендациями)
   5. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН. Известный синдром Жильбера допускается, если общий билирубин <3 × ВГН.
   6. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН, если нарушения функции печени вызваны метастазами в печени)
   7. Коагуляция: ≤ 1,5 × ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что протромбиновое время, международное нормализованное соотношение или активированное частичное тромбопластиновое время находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов, когда это применимо.
4. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидного теста.
5. Пациенты должны выздороветь от побочных эффектов предшествующей противораковой терапии до минимум ≥ 1 степени по критериям NCI-CTCAE версии 5.0 или вернуться к исходному уровню. В исключительных случаях пациенты с нейропатией ≤ 2 степени или другими TRAE могут иметь право на участие после обсуждения со спонсором.

6. Период вымывания с момента получения последней дозы предшествующей противораковой терапии (включая другую исследуемую терапию):

   1. Ингибиторы контрольных точек, такие как цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), белок 1 программируемой гибели клеток (PD-1) или ингибиторы лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1): ≥ 4 недель.
   2. Для всех других биологических агентов (например, антиангиогенных средств): ≥ 3 недель или минимум интервала их дозирования, если он короче 3 недель (например, для препаратов, вводимых каждые 2 недели, потребуется 2-недельный период отмывания)
   3. Все остальные исследуемые агенты: ≥ 4 недель или ≥ 5 × t1/2, в зависимости от того, что короче.
7. Если это возможно, пациенты должны быть готовы дать согласие на предоставление фиксированных в формалине и залитых в парафин (FFPE) блоков опухолевой ткани, желательно из свежей биопсии опухоли, полученной до лечения. В качестве альтернативы приемлемы блоки FFPE из архивной опухоли или ≥ 20 неокрашенных слайдов опухолевой ткани из доступных архивных источников возрастом < 2 лет.
8. Высокоэффективная контрацепция для пациентов как мужского, так и женского пола от скрининга до 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, если существует возможность зачатия.

9. Пациент или его законный представитель должен иметь возможность и желание:

   1. Предоставить письменное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом или Институциональным комитетом по этике, в соответствии с нормативными и институциональными руководящими принципами. Его необходимо получить перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентами.
   2. Соблюдайте протокол исследования и запланированные процедуры биопсии.

   Критерии включения для пациентов, повышающих дозу

10. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные злокачественные солидные опухоли, которые являются прогрессирующими и неоперабельными или метастатическими, при отсутствии доступной терапии, которая, как известно, дает клиническую пользу, по оценке лечащего врача. Верхнего предела количества ранее полученных линий противораковой терапии не существует. Опухоли должны иметь подтвержденные изменения генов RAS/RAF, определенные с помощью секвенирования следующего поколения или флуоресцентной гибридизации in situ, что документально подтверждено местным тестированием:

    1. Солидные опухоли NRASmut, включая, помимо прочего, меланому, КРР и другие.
    2. Солидные опухоли KRASmut, включая, помимо прочего, НМРЛ, карциному поджелудочной железы и КРР.
    3. Солидные опухоли класса I/II/III или слияния BRAF BRAF, включая, помимо прочего, меланому, НМРЛ, карциному щитовидной железы
    4. Солидные опухоли, измененные CRAF (мутации и слияния генов)
    5. Солидные опухоли NF1mut, включая, помимо прочего, опухоли нервных оболочек, глиомы, злокачественную меланому, рак молочной железы и другие.

11. Пациенты с измеримым или поддающимся оценке заболеванием по критериям RECIST 1.1 по оценке исследователя/местного радиолога.

    Критерии включения для пациентов, повышающих дозу

12. У всех пациентов должен быть гистологический диагноз распространенного, неоперабельного, локально рецидивирующего или метастатического заболевания без доступной терапии, которая, как известно, дает клиническую пользу, по оценке лечащего врача. Верхнего предела количества ранее полученных линий противораковой терапии не существует.

13. Пациенты должны быть включены в 1 из следующих 4 когорт расширения дозы:

    1. Когорта 1: Молекулярно подтвержденный CRC NRASmut, определенный по результатам местных испытаний.
    2. Когорта 2: Молекулярно подтвержденная злокачественная меланома NRASmut, определенная по результатам местных тестов.
    3. Когорта 3. Молекулярно подтвержденный НМРЛ KRASmut, что определено по результатам локальных тестов.
    4. Когорта 4: Любые солидные опухоли с молекулярно подтвержденными патогенными мутациями или слияниями BRAF, не относящимися к V600X, или патогенными мутациями или слияниями CRAF, как определено по результатам местных тестов.
14. У пациентов должно быть ≥ 1 измеримого поражения по критериям RECIST 1.1 по оценке исследователя/местного радиолога. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование. В исключительных случаях пациенты с опухолями, которые поддаются оценке, но не поддаются измерению по критериям RECIST 1.1, могут быть включены после одобрения Спонсора.

Критерий исключения:

1. Пациенты с любым активным поражением центральной нервной системы (ЦНС), симптоматическим или радиологически нестабильным, и/или с лептоменингеальными метастазами. Однако у пациентов, ранее проходивших лечение по поводу этих состояний, у которых наблюдалось стабильное заболевание ЦНС (подтвержденное последовательными визуализирующими исследованиями) в течение > 3 месяцев, симптомы отсутствуют и в настоящее время не принимают кортикостероиды, либо находятся на стабильной дозе или снижении дозы кортикостероидов в течение ≥ 7 дней до регистрация имеет право.
2. Пациенты, у которых не удалось восстановиться до степени ≤ 1 или исходного уровня от всех НЯ из-за предшествующей противораковой терапии. В исключительных случаях пациенты с нейропатией ≤ 2 степени или другими TRAE могут иметь право на участие после обсуждения со спонсором.
3. Любое другое сопутствующее противоопухолевое лечение или исследуемый препарат, за исключением локализованной лучевой терапии для облегчения симптомов (после лечения следует считать нецелевыми поражениями) и/или гормональной терапии протокового DCIS/LCIS/стадии 1 рака молочной железы, стабильного на терапии в течение ≥ 3 лет. .

4. Неконтролируемое или угрожающее жизни симптоматическое сопутствующее заболевание (включая известный симптоматический ВИЧ-положительный диагноз с активной СПИД-индикаторной оппортунистической инфекцией или текущим числом CD4 < 350 клеток/мкл; симптоматический активный гепатит B или C, проверенный при скрининге; или активный туберкулез). Пациенты с ВИЧ имеют право на участие, если:

   1. Они получали антиретровирусную терапию (АРТ) по клиническим показаниям в течение ≥ 4 недель до начала периода лечения в исследовании;
   2. Во время исследования они продолжают получать АРТ по клиническим показаниям;
   3. Количество CD4 и вирусная нагрузка контролируются местным поставщиком медицинских услуг в соответствии со стандартами медицинской помощи.
5. Ранее получал лучевую терапию для паллиативного лечения за ≤ 2 недели до приема первой дозы исследуемого лечения. Пациенты должны были выздороветь от всех токсичностей, связанных с радиацией.
6. В анамнезе второго злокачественного новообразования, требующего системного лечения, менее 3 лет до включения в исследование. Право на участие имеют пациенты, у которых не было рака в течение ≤ 3 лет с момента участия. К участию допускаются пациенты, перенесшие ранее раннюю стадию базально-плоскоклеточного рака кожи или неинвазивный рак или рак in situ, которые когда-либо ранее подвергались радикальному лечению.

7. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание:

   1. Церебрально-сосудистое заболевание/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование)
   2. Инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование)
   3. Нестабильная стенокардия (< 6 месяцев до включения в исследование)
   4. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   5. Наличие любого состояния, которое может увеличить проаритмический риск (например, гипокалиемия, брадикардия, сердечная блокада), включая любую новую, нестабильную или серьезную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, или другие исходные аритмии, которые могут мешать интерпретации ЭКГ во время исследования (например, межжелудочковая блокада).
   6. Исключаются пациенты с интервалом QT, скорректированным по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс как для мужчин, так и для женщин при скрининговой ЭКГ. Пациентам с блокадой ножки ножки Гиса необходимо скорректировать интервал QT с учетом блокады ножки ножки Гиса.
   7. Пациенты, принимающие стабильные дозы сопутствующих препаратов, с известным удлинением QTcF, если QTcF > 470 мс.
8. Известные предыдущие или текущие серьезные офтальмологические заболевания, включая глаукому в анамнезе, окклюзию вен сетчатки (ОВО) в анамнезе или текущие факторы риска для РВО, патологию сетчатки в анамнезе или признаки патологии сетчатки.
9. Активное кожное заболевание, требующее системного лечения в течение ≤3 месяцев до начала исследуемого лечения.
10. Рабдомиолиз в анамнезе ≤3 месяцев до начала исследуемого лечения.
11. Пациенты, принимающие какие-либо лекарства из списка запрещенных препаратов, исключаются из исследования, за исключением случаев, когда их можно перевести на другие препараты.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
13. Женщина детородного возраста, имеющая положительный тест на беременность до начала исследуемого лечения.
14. Кормление грудью или ожидание зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
15. Пациенты, которые не могут глотать или удерживать пероральные препараты.