Étude de l'IK-595 dans les tumeurs avancées altérées par RAS ou RAF

Critère d'intégration:

1. Patients ≥ 18 ans.
2. Avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

3. Fonctionnement adéquat des organes comme suit (les échantillons doivent être collectés pendant la période de dépistage dans les 7 jours précédant le début de la période de traitement) :

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. Hémoglobine > 9 g/dL
   3. Numération plaquettaire > 75 000/μL
   4. Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min (en utilisant la formule Cockcroft-Gault ou en utilisant d'autres formules selon les directives institutionnelles)
   5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les patients présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN. Le syndrome de Gilbert connu est autorisé si la bilirubine totale est <3 × LSN
   6. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à des métastases hépatiques sous-jacentes)
   7. Coagulation : ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, à condition que le temps de prothrombine, le rapport international normalisé ou le temps de céphaline activée se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants, le cas échéant.
4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou test aux radionucléides.
5. Les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires d'un traitement antérieur spécifique au cancer à un minimum de grade ≥ 1 selon les critères NCI-CTCAE version 5.0 ou revenir au niveau de référence. Exceptionnellement, les patients atteints de neuropathie ≤ Grade 2 ou d'autres TRAE peuvent être éligibles après discussion avec le sponsor.

6. Période de sevrage depuis la réception de la dernière dose d'un traitement anticancéreux antérieur (y compris un autre traitement expérimental) :

   1. Inhibiteurs de points de contrôle tels que la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou les inhibiteurs du ligand de mort programmée 1 (PD-L1) : ≥ 4 semaines
   2. Pour tous les autres agents biologiques (par exemple, les antiangiogéniques) : ≥ 3 semaines ou un minimum de leur intervalle de dosage s'il est inférieur à 3 semaines (par exemple, les agents administrés toutes les 2 semaines nécessiteraient une période de sevrage de 2 semaines).
   3. Tous les autres agents expérimentaux : ≥ 4 semaines ou ≥ 5 × t1/2, selon la période la plus courte.
7. Si possible, les patients doivent être prêts à consentir à la soumission de blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), de préférence à partir d'une biopsie tumorale fraîche avant le traitement. Alternativement, des blocs FFPE de tumeur d'archives ou ≥ 20 lames non colorées de tissu tumoral provenant de sources d'archives disponibles et datant de < 2 ans sont acceptables.
8. Contraception très efficace pour les patients masculins et féminins depuis le dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude si la possibilité de conception existe.

9. Le patient ou son représentant légalement acceptable doit être capable et disposé à :

   1. Fournir un consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel ou le comité d'éthique institutionnel conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l’exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux aux patients.
   2. Respecter le protocole de l'étude et les procédures de biopsie prévues.

   Critères d'inclusion pour les patients ayant augmenté la dose

10. Les patients doivent avoir des tumeurs malignes solides confirmées histologiquement ou cytologiquement, avancées et non résécables, ou métastatiques sans traitement disponible connu pour conférer un bénéfice clinique, tel qu'évalué par le médecin traitant. Il n’y a pas de limite supérieure au nombre de lignes antérieures de traitement anticancéreux reçues. Les tumeurs doivent présenter des altérations confirmées du gène RAS/RAF, déterminées par séquençage de nouvelle génération ou hybridation in situ par fluorescence, telles que documentées par des tests locaux :

    1. Tumeurs solides NRASmut, y compris, mais sans s'y limiter, le mélanome, le CCR et autres
    2. Tumeurs solides KRASmut, y compris, mais sans s'y limiter, le CPNPC, le carcinome pancréatique et le CCR
    3. BRAFmut Classe I/II/III ou tumeurs solides de fusion BRAF, y compris, mais sans s'y limiter, le mélanome, le CPNPC et le carcinome de la thyroïde
    4. Tumeurs solides altérées par CRAF (mutations et fusions de gènes)
    5. Tumeurs solides NF1mut, y compris, mais sans s'y limiter, les tumeurs des gaines nerveuses, les gliomes, les mélanomes malins, le cancer du sein et autres

11. Patients qui ont une maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST 1.1, tels qu'évalués par l'investigateur/radiologue local.

    Critères d'inclusion pour les patients ayant subi une extension de dose

12. Tous les patients doivent avoir un diagnostic histologique d'une maladie avancée, non résécable, localement récurrente ou métastatique sans traitement disponible connu pour conférer un bénéfice clinique, tel qu'évalué par le médecin traitant. Il n’y a pas de limite supérieure au nombre de lignes antérieures de traitement anticancéreux reçues.

13. Les patients doivent être inscrits dans l'une des 4 cohortes d'extension de dose suivantes :

    1. Cohorte 1 : CRC NRASmut confirmé moléculairement, tel que déterminé par les résultats des tests locaux
    2. Cohorte 2 : Mélanome malin NRASmut confirmé moléculairement, tel que déterminé par les résultats des tests locaux
    3. Cohorte 3 CPNPC KRASmut confirmé moléculairement, tel que déterminé par les résultats des tests locaux
    4. Cohorte 4 : toutes tumeurs solides présentant des mutations ou des fusions pathogènes BRAF non-V600X confirmées moléculairement, ou des mutations ou fusions pathogènes CRAF, telles que déterminées par les résultats des tests locaux
14. Les patients doivent avoir ≥ 1 lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 évalués par l'investigateur/radiologue local. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions. Exceptionnellement, les patients présentant des tumeurs évaluables mais non mesurables selon les critères RECIST 1.1 peuvent être inscrits après approbation du promoteur.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une lésion active du système nerveux central (SNC), symptomatique ou radiologiquement instable et/ou métastase leptoméningée. Cependant, les patients précédemment traités pour ces affections qui présentent une maladie du SNC stable (vérifiée par des études d'imagerie consécutives) depuis > 3 mois, sont asymptomatiques et ne prennent pas actuellement de corticostéroïdes, ou reçoivent une dose stable ou une diminution de corticostéroïdes pendant ≥ 7 jours avant les inscriptions sont éligibles.
2. Patients qui n'ont pas récupéré à un grade ≤ 1 ou à l'inclusion de tous les EI en raison de traitements anticancéreux antérieurs. Exceptionnellement, les patients atteints de neuropathie ≤ Grade 2 ou d'autres TRAE peuvent être éligibles après discussion avec le sponsor.
3. Tout autre traitement antinéoplasique ou agent expérimental concomitant, à l'exception de la radiothérapie localisée pour la palliation des symptômes (à considérer comme des lésions non ciblées après le traitement) et/ou de l'hormonothérapie pour le cancer du sein canalaire CCIS/LCIS/stade 1 qui est stable sous traitement depuis ≥ 3 ans. .

4. Maladie concomitante symptomatique non contrôlée ou potentiellement mortelle (y compris une séropositivité symptomatique connue avec une infection opportuniste active définissant le SIDA ou un nombre actuel de CD4 < 350 cellules/μL ; une hépatite B ou C active symptomatique vérifiée lors du dépistage ; ou une tuberculose active). Les patients séropositifs sont éligibles si :

   1. Ils ont reçu un traitement antirétroviral (TAR) comme cliniquement indiqué pendant ≥ 4 semaines avant d'entrer dans la période de traitement de l'étude ;
   2. Ils continuent le TAR comme cliniquement indiqué pendant l'étude ;
   3. Le nombre de CD4 et la charge virale sont surveillés selon les normes de soins par un prestataire de soins de santé local.
5. A déjà reçu une radiothérapie palliative ≤ 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations.
6. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne nécessitant un traitement systémique ≤ 3 ans avant l'inscription. Les patients qui sont restés sans cancer ≤ 3 ans après leur inscription sont éligibles. Les patients ayant des antécédents de cancer de la peau basocellulaire/épidermoïde à un stade précoce ou de cancers non invasifs ou in situ qui ont subi un traitement définitif à un moment antérieur sont éligibles.

7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative :

   1. Accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription)
   2. Infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription)
   3. Angor instable (< 6 mois avant l'inscription)
   4. Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de classification de la New York Heart Association)
   5. La présence de toute condition pouvant augmenter le risque proarythmique (par exemple, hypokaliémie, bradycardie, bloc cardiaque), y compris toute arythmie cardiaque nouvelle, instable ou grave nécessitant un traitement médicamenteux, ou d'autres arythmies de base susceptibles d'interférer avec l'interprétation des ECG de l'étude (par exemple, bloc de branche de faisceau).
   6. Patients avec un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec pour les hommes et les femmes sur l'ECG de dépistage sont exclus. Les patients présentant un bloc de branche doivent avoir un intervalle QT corrigé pour le bloc de branche.
   7. Patients prenant des doses stables de médicaments concomitants avec un allongement connu de l'intervalle QTcF si l'intervalle QTcF est > 470 msec.
8. Troubles ophtalmiques graves connus ou actuels, y compris des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou des facteurs de risque actuels d'OVR, des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne.
9. Trouble cutané actif nécessitant un traitement systémique ≤ 3 mois avant le début du traitement à l'étude.
10. Antécédents de rhabdomyolyse ≤ 3 mois avant le début du traitement à l'étude.
11. Les patients prenant des médicaments figurant sur la liste des médicaments interdits sont exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés vers d'autres médicaments.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
13. Une femme en âge de procréer qui a un test de grossesse positif avant de commencer le traitement à l'étude.
14. Allaiter ou prévoir de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
15. Patients incapables d’avaler ou de retenir des médicaments par voie orale.