Badanie IK-595 w zaawansowanych nowotworach ze zmianami RAS lub RAF

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
2. Posiadać status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

3. Prawidłowa czynność narządów w następujący sposób (próbki należy pobrać w okresie badań przesiewowych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem okresu leczenia):

   1. ANC ≥ 1000/µl
   2. Hemoglobina > 9 g/dL
   3. Liczba płytek krwi > 75 000/µl
   4. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta lub przy użyciu innych wzorów zgodnych z wytycznymi instytucji)
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN. Znany zespół Gilberta jest dozwolony, jeśli bilirubina całkowita wynosi <3 × GGN
   6. AspAT i ALT ≤ 2,5 × GGN (lub ≤ 5 × GGN, jeśli zaburzenia czynności wątroby wynikają z przerzutów do wątroby)
   7. Koagulacja: ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas protrombinowy, międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych, jeśli ma to zastosowanie
4. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu radionuklidowym.
5. Pacjenci muszą ustąpić po wystąpieniu skutków ubocznych wcześniejszej terapii specyficznej dla nowotworu do co najmniej ≥ stopnia 1 według kryteriów NCI-CTCAE wersja 5.0 lub powrócić do stanu wyjściowego. Wyjątkowo pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2. lub innymi TRAE mogą kwalifikować się po dyskusji ze Sponsorem.

6. Okres wymywania od otrzymania ostatniej dawki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (w tym innej terapii eksperymentalnej):

   1. Inhibitory punktów kontrolnych, takie jak cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA-4), białko programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) lub inhibitory liganda programowanej śmierci 1 (PD-L1): ≥ 4 tygodnie
   2. W przypadku wszystkich innych środków biologicznych (np. leków antyangiogennych): ≥ 3 tygodnie lub minimalna przerwa między ich dawkowaniem, jeśli jest krótsza niż 3 tygodnie (np. środki podawane co 2 tygodnie wymagałyby 2-tygodniowego okresu wymywania)
   3. Wszystkie inne badane środki: ≥ 4 tygodnie lub ≥ 5 × t1/2, w zależności od tego, co jest krótsze.
7. Jeśli to możliwe, pacjenci muszą wyrazić zgodę na przedłożenie bloków tkankowych utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE), najlepiej pochodzących z biopsji świeżego guza sprzed leczenia. Alternatywnie dopuszczalne są archiwalne bloki FFPE guza lub ≥ 20 niewybarwionych preparatów tkanki nowotworowej z dostępnych źródeł archiwalnych, które mają < 2 lata.
8. Wysoce skuteczna antykoncepcja dla pacjentów płci męskiej i żeńskiej od badania przesiewowego do 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku, jeśli istnieje możliwość zapłodnienia.

9. Pacjent lub jego prawnie akceptowany przedstawiciel musi być w stanie i chcieć:

   1. Przedłożyć pisemną świadomą zgodę zatwierdzoną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną lub Komisję Etyki Instytucjonalnej, zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.
   2. Przestrzegać protokołu badania i zaplanowanych procedur biopsji.

   Kryteria włączenia dla pacjentów zwiększających dawkę

10. Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy z guzem litym, zaawansowany i nieoperacyjny lub z przerzutami, dla którego nie ma dostępnej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego. Nie ma górnego limitu liczby otrzymanych wcześniej linii terapii przeciwnowotworowej. Guzy muszą mieć potwierdzone zmiany w genach RAS/RAF, jak określono za pomocą sekwencjonowania nowej generacji lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ, jak udokumentowano lokalnymi testami:

    1. Guzy lite NRASmut, w tym między innymi czerniak, CRC i inne
    2. Guzy lite KRASmut, w tym między innymi NSCLC, rak trzustki i CRC
    3. BRAFmut klasy I/II/III lub fuzje BRAF obejmują guzy lite, w tym między innymi czerniak, NSCLC, rak tarczycy
    4. Guzy lite ze zmianami CRAF (mutacje i fuzje genów)
    5. Guzy lite NF1mut, w tym między innymi nowotwory osłonek nerwowych, glejaki, czerniak złośliwy, rak piersi i inne

11. Pacjenci, u których choroba jest mierzalna lub możliwa do oceny według kryteriów RECIST 1.1, zgodnie z oceną badacza/lokalnego radiologa.

    Kryteria włączenia dla pacjentów zwiększających dawkę

12. U wszystkich pacjentów musi być rozpoznana histologicznie choroba zaawansowana, nieoperacyjna, nawrotowa miejscowo lub z przerzutami, bez dostępnej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego. Nie ma górnego limitu liczby otrzymanych wcześniej linii terapii przeciwnowotworowej.

13. Pacjenci muszą być zapisani do 1 z następujących 4 kohort zwiększania dawki:

    1. Kohorta 1: NRASmut CRC potwierdzony molekularnie, jak określono na podstawie wyników lokalnych testów
    2. Kohorta 2: Czerniak złośliwy NRASmut potwierdzony molekularnie na podstawie wyników lokalnych testów
    3. Kohorta 3 Potwierdzony molekularnie NSCLC KRASmut, jak określono na podstawie wyników lokalnych testów
    4. Kohorta 4: Wszelkie guzy lite z potwierdzonymi molekularnie patogennymi mutacjami lub fuzjami BRAF innymi niż V600X lub patogennymi mutacjami lub fuzjami CRAF, jak określono na podstawie wyników lokalnych testów
14. Pacjenci muszą mieć ≥ 1 mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, zgodnie z oceną badacza/lokalnego radiologa. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję. Wyjątkowo pacjenci z nowotworami, które można ocenić, ale niemierzalnie według kryteriów RECIST 1.1, mogą zostać włączeni po zatwierdzeniu przez Sponsora.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z jakąkolwiek czynną zmianą ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawową lub niestabilną radiologicznie i (lub) przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Jednakże pacjenci wcześniej leczeni z powodu tych schorzeń, u których choroba OUN jest stabilna (potwierdzona kolejnymi badaniami obrazowymi) od > 3 miesięcy, nie wykazują objawów i obecnie nie przyjmują kortykosteroidów lub przyjmują stałą dawkę kortykosteroidów lub zmniejszają ich dawkę przez ≥ 7 dni przed kwalifikują się do rejestracji.
2. Pacjenci, u których nie doszło do powrotu do stopnia ≤ 1. lub stanu początkowego po wszystkich zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego. Wyjątkowo pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2. lub innymi TRAE mogą kwalifikować się po dyskusji ze Sponsorem.
3. Każde inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe lub badany lek, z wyjątkiem miejscowej radioterapii w celu łagodzenia objawów (po leczeniu należy uważać zmiany inne niż docelowe) i/lub terapii hormonalnej w przypadku przewodowego raka piersi DCIS/LCIS/stadium 1, którego leczenie utrzymuje się na stałym poziomie przez ≥ 3 lata .

4. Niekontrolowana lub zagrażająca życiu objawowa choroba współistniejąca (w tym znany objawowy zakażenie wirusem HIV z aktywnym zakażeniem oportunistycznym wskazującym na AIDS lub aktualna liczba komórek CD4 < 350 komórek/µl, objawowe aktywne zapalenie wątroby typu B lub C sprawdzone podczas badań przesiewowych lub aktywna gruźlica). Pacjenci zakażeni wirusem HIV kwalifikują się, jeśli:

   1. Otrzymywali oni terapię przeciwretrowirusową (ART) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem Okresu leczenia w badaniu;
   2. Kontynuują terapię ART zgodnie ze wskazaniami klinicznymi podczas badania;
   3. Liczba CD4 i miano wirusa są monitorowane zgodnie ze standardami opieki przez lokalny podmiot świadczący opiekę zdrowotną.
5. Otrzymał wcześniej radioterapię w celach paliatywnych ≤ 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem.
6. Historia drugiego nowotworu złośliwego wymagającego leczenia systemowego ≤ 3 lata przed włączeniem do badania. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie chorowali na nowotwór przez ≤ 3 lata od włączenia do badania. Kwalifikują się pacjenci, u których w przeszłości występował rak podstawnokomórkowy skóry/rak płaskonabłonkowy skóry we wczesnym stadium lub nowotwory nieinwazyjne lub in situ, którzy zostali poddani ostatecznemu leczeniu w dowolnym wcześniej czasie.

7. Klinicznie istotna choroba układu krążenia:

   1. Udar/udar naczyniowy mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem)
   2. Zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem)
   3. Niestabilna dławica piersiowa (< 6 miesięcy przed włączeniem)
   4. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association)
   5. Obecność jakiegokolwiek stanu, który może zwiększać ryzyko proarytmiczne (np. hipokaliemia, bradykardia, blok serca), w tym wszelkich nowych, niestabilnych lub poważnych zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia lub innych wyjściowych zaburzeń rytmu, które mogą zakłócać interpretację zapisu EKG podczas badania (np. blok odgałęzienia pęczka Hisa).
   6. Wyklucza się pacjentów z odstępem QT skorygowanym wzorem Fridericii (QTcF) > 470 ms zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet w przesiewowym EKG. U pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa należy skorygować odstęp QT pod kątem bloku odnogi pęczka Hisa.
   7. Pacjenci przyjmujący jednocześnie stałe dawki leków ze znanym wydłużeniem QTcF, jeśli QTcF wynosi > 470 ms.
8. Znane wcześniejsze lub obecne poważne zaburzenia okulistyczne, w tym jaskra w wywiadzie, niedrożność żył siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO, patologia siatkówki w wywiadzie lub dowody patologii siatkówki.
9. Aktywna choroba skóry wymagająca leczenia ogólnoustrojowego ≤3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
10. Historia rabdomiolizy ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
11. Pacjenci przyjmujący jakikolwiek lek znajdujący się na liście leków zabronionych są wykluczani z badania, chyba że można ich przestawić na inne leki.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Kobieta w wieku rozrodczym, u której przed rozpoczęciem leczenia badanego uzyskano pozytywny wynik testu ciążowego.
14. Karmienie piersią lub spodziewanie się poczęcia lub bycia ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 5 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku.
15. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć lub zatrzymać leków doustnych.