Studio di IK-595 nei tumori avanzati alterati da RAS o RAF

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥ 18 anni.
2. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1.

3. Funzione organica adeguata come segue (i campioni devono essere raccolti durante il periodo di screening entro 7 giorni prima dell'inizio del periodo di trattamento):

   1. ANC ≥ 1000/μL
   2. Emoglobina > 9 g/dl
   3. Conta piastrinica > 75.000/μL
   4. Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o utilizzando altre formule secondo le linee guida istituzionali)
   5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per i pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN. La sindrome di Gilbert nota è consentita se la bilirubina totale è <3 × ULN
   6. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche sottostanti)
   7. Coagulazione: ≤ 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché il tempo di protrombina, il rapporto internazionale normalizzato o il tempo di tromboplastina parziale attivata rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti, quando applicabile
4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiogramma o test dei radionuclidi.
5. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali di una precedente terapia specifica per il cancro fino a un minimo di Grado ≥ 1 secondo i criteri NCI-CTCAE versione 5.0 o tornare al basale. Eccezionalmente, i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 o altri TRAE possono essere idonei previa discussione con lo Sponsor.

6. Periodo di washout dal ricevimento dell'ultima dose di precedente terapia antitumorale (incluse altre terapie sperimentali):

   1. Inibitori del checkpoint come la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4), la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) o gli inibitori del ligando della morte programmata 1 (PD-L1): ≥ 4 settimane
   2. Per tutti gli altri agenti biologici (ad esempio, antiangiogenici): ≥ 3 settimane o un minimo del loro intervallo di dosaggio se inferiore a 3 settimane (ad esempio, gli agenti somministrati ogni 2 settimane richiederebbero un periodo di washout di 2 settimane)
   3. Tutti gli altri agenti sperimentali: ≥ 4 settimane o ≥ 5 × t1/2, a seconda di quale sia il periodo più breve.
7. Se possibile, i pazienti devono essere disposti ad acconsentire alla presentazione di blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE), preferibilmente da una biopsia tumorale fresca pretrattamento. In alternativa, sono accettabili blocchi FFPE tumorali d'archivio o ≥ 20 vetrini non colorati di tessuto tumorale provenienti da fonti d'archivio disponibili che abbiano < 2 anni.
8. Contraccezione altamente efficace per pazienti sia di sesso maschile che femminile dallo screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio se esiste la possibilità di concepimento.

9. Il paziente o il suo rappresentante legalmente riconosciuto devono essere in grado e disposti a:

   1. Fornire il consenso informato scritto approvato dal Comitato di revisione istituzionale o dal Comitato etico istituzionale in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del paziente.
   2. Rispettare il protocollo dello studio e le procedure bioptiche previste.

   Criteri di inclusione per i pazienti con aumento della dose

10. I pazienti devono avere tumori maligni solidi confermati istologicamente o citologicamente che siano avanzati e non resecabili, o metastatici per cui non sia nota una terapia disponibile che conferisca un beneficio clinico, come valutato dal medico curante. Non esiste un limite massimo al numero di precedenti linee di terapia antitumorale ricevute. I tumori devono presentare alterazioni confermate del gene RAS/RAF determinate mediante sequenziamento di prossima generazione o ibridazione in situ fluorescente, come documentato da test locali:

    1. Tumori solidi NRASmut, inclusi ma non limitati a melanoma, CRC e altri
    2. Tumori solidi KRASmut, inclusi ma non limitati a NSCLC, carcinoma pancreatico e CRC
    3. Tumori solidi con fusioni BRAFmut di classe I/II/III o BRAF, inclusi ma non limitati a melanoma, NSCLC, carcinoma della tiroide
    4. Tumori solidi CRAF-alterati (mutazioni e fusioni geniche)
    5. Tumori solidi NF1mut, inclusi ma non limitati a tumori della guaina nervosa, gliomi, melanoma maligno, cancro al seno e altri

11. Pazienti che presentano una malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato dallo sperimentatore/radiologo locale.

    Criteri di inclusione per i pazienti con espansione della dose

12. Tutti i pazienti devono avere una diagnosi istologica di malattia avanzata, non resecabile, localmente ricorrente o metastatica per la quale non è disponibile una terapia nota che possa conferire un beneficio clinico, come valutato dal medico curante. Non esiste un limite massimo al numero di precedenti linee di terapia antitumorale ricevute.

13. I pazienti devono essere arruolati in 1 delle seguenti 4 coorti di espansione della dose:

    1. Coorte 1: NRASmut CRC confermato a livello molecolare come determinato dai risultati dei test locali
    2. Coorte 2: melanoma maligno NRASmut confermato a livello molecolare come determinato dai risultati dei test locali
    3. Coorte 3 NSCLC KRASmut confermato a livello molecolare come determinato dai risultati dei test locali
    4. Coorte 4: qualsiasi tumore solido con mutazioni o fusioni BRAF non V600X patogene confermate a livello molecolare o mutazioni o fusioni CRAF patogene come determinato dai risultati dei test locali
14. I pazienti devono avere ≥ 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 valutati dallo sperimentatore/radiologo locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni. Eccezionalmente, i pazienti con tumori valutabili ma non misurabili secondo i criteri RECIST 1.1 possono essere arruolati previa approvazione da parte dello Sponsor.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con qualsiasi lesione attiva del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatica o radiologicamente instabile e/o metastasi leptomeningee. Tuttavia, i pazienti precedentemente trattati per queste condizioni che hanno avuto una malattia stabile del sistema nervoso centrale (verificata con studi di imaging consecutivi) per > 3 mesi, sono asintomatici e non stanno attualmente assumendo corticosteroidi, o stanno assumendo una dose stabile o riducendo i corticosteroidi per ≥ 7 giorni prima della l'iscrizione è ammissibile.
2. Pazienti che non sono guariti a ≤ Grado 1 o al basale da tutti gli eventi avversi a causa di precedenti terapie antitumorali. Eccezionalmente, i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 o altri TRAE possono essere idonei previa discussione con lo Sponsor.
3. Qualsiasi altro trattamento antineoplastico concomitante o agente sperimentale ad eccezione della radioterapia localizzata per la palliazione dei sintomi (da considerare lesioni non bersaglio dopo il trattamento) e/o terapia ormonale per DCIS duttale/LCIS/carcinoma mammario allo stadio 1 stabile in terapia per ≥ 3 anni .

4. Malattia concomitante sintomatica incontrollata o pericolosa per la vita (inclusi pazienti HIV positivi sintomatici con un'infezione opportunistica attiva che definisce l'AIDS o una conta attuale di CD4 < 350 cellule/μL; epatite B o C attiva sintomatica controllata allo screening; o tubercolosi attiva). I pazienti con HIV sono idonei se:

   1. Hanno ricevuto terapia antiretrovirale (ART) come clinicamente indicato per ≥ 4 settimane prima di entrare nel periodo di trattamento dello studio;
   2. Continuano la ART come clinicamente indicato durante lo studio;
   3. La conta dei CD4 e le cariche virali vengono monitorate secondo lo standard di cura da un operatore sanitario locale.
5. Ha ricevuto una precedente radioterapia palliativa ≤ 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni.
6. Storia di un secondo tumore maligno che richiede un trattamento sistemico ≤ 3 anni prima dell'arruolamento. Sono eleggibili i pazienti che sono rimasti liberi dal cancro per ≤ 3 anni dall’arruolamento. Sono idonei i pazienti con anamnesi di tumore cutaneo a cellule basali/squamose in stadio iniziale o tumori non invasivi o in situ sottoposti a trattamento definitivo in qualsiasi momento precedente.

7. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa:

   1. Accidente/ictus vascolare cerebrale (< 6 mesi prima dell'arruolamento)
   2. Infarto miocardico (< 6 mesi prima dell'arruolamento)
   3. Angina instabile (< 6 mesi prima dell'arruolamento)
   4. Insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione III o IV della New York Heart Association)
   5. La presenza di qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio proaritmico (ad es. ipokaliemia, bradicardia, blocco cardiaco), inclusa qualsiasi aritmia cardiaca nuova, instabile o grave che richieda farmaci, o altre aritmie al basale che potrebbero interferire con l'interpretazione degli ECG in studio (ad es. blocco di branca).
   6. Sono esclusi i pazienti con intervallo QT corretto mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec sia per gli uomini che per le donne all'ECG di screening. I pazienti con un blocco di branca devono avere l'intervallo QT corretto per il blocco di branca.
   7. Pazienti che assumono dosi stabili di farmaci concomitanti con noto prolungamento del QTcF se il QTcF è > 470 msec.
8. Disturbi oftalmici gravi pregressi o attuali noti, inclusa storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO, storia di patologia retinica o evidenza di patologia retinica.
9. Disturbo cutaneo attivo che richiede un trattamento sistemico ≤3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Anamnesi di rabdomiolisi ≤3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. I pazienti che assumono qualsiasi farmaco presente nell'elenco dei farmaci proibiti sono esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci.
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Una donna in età fertile che abbia un test di gravidanza positivo prima di iniziare il trattamento in studio.
14. Allattamento al seno o previsione di concepimento o di diventare padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
15. Pazienti che non sono in grado di deglutire o trattenere farmaci per via orale.