Keftolotsaani/tatsobaktaami vs. piperasilliini/tatsobaktaami bakteremian hoitoon hematoonkologisilla potilailla

Maailmanlaajuisesti monilääkeresistenttien (MDR) gramnegatiivisten mikro-organismien, erityisesti laajennetun spektrin beetalaktamaaseja (ESBL) ja MDR Pseudomonas aeruginosaa tuottavien Enterobacteriaceaen, on kuvattu erittäin merkittävässä kasvussa viimeisen vuosikymmenen aikana. Tämä liittyy suoraan laajakirjoisten mikrobilääkkeiden, erityisesti karbapeneemien, käyttöön. Strategioiden joukossa bakteerien vastustuskyvyn vähentämiseksi ehdotetaan keftolotsaanin/tatsobaktaamin (C/T) käyttöä "karbapeneemiä säästävänä" antibioottina. C/T:tä on annettu hematoonkologisille potilaille, joilla on vaikea neutropenia ja joita kolonisoivat resistentit kannat keskuksissa, joissa on korkea Enterobacteriaceae-ESBL:n ja P. aeruginosa MDR:n esiintyvyys.

Tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa, että keftolotsaani/tatsobaktaami ja piperasilliini/tatsobaktaami eivät ole huonompia potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on vaikea neutropenia ja kuume, mukaan lukien potilaat, joilla on Enterobacteriaceaen ja Pseudomonas aeruginosan aiheuttama bakteremia. C/T on yhdistelmäantibiootti uuden kefalosporiinin kanssa, joka on rakenteellisesti samanlainen kuin keftatsidiimi ja tatsobaktaami. FDA hyväksyi tämän tunnetun beetalaktamaasi-inhibiittorin vuonna 2018 vatsansisäisten ja monimutkaisten virtsatieinfektioiden hoitoon. Vuonna 2019 sen käyttöaihe laajennettiin sairaalakeuhkokuumeeseen ja koneelliseen ventilaatioon liittyviin. Meksikossa se hyväksyttiin markkinointiin kesäkuussa 2019. C/T:llä on laajakirjoinen aktiivisuus, koska se vaikuttaa ESBL:ää tuottavia enterobakteereja ja MDR P. aeruginosaa vastaan. Todellisessa maailmassa tätä antibioottia käyttävillä potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet kliinistä menestystä raporteissa ja tapaussarjoissa, joita pidetään terapeuttisena vaihtoehtona potilailla, joilla on Enterobacteriaceae- ja P. aeruginosa -infektioita, erityisesti MDR-patogeeneissä.

National Cancer Institutessa gramnegatiiviset basillit on tunnistettu yli 20 vuoden ajan bakteremiaan yleisimmin liittyviksi taudinaiheuttajiksi, ja Escherichia coli on ykkönen 25 %:lla (41 % ESBL), jota seuraa Klebsiella sp. 5,6 % (11,2 % ESBL) ja P. aeruginosa 5,6 % (11,2 % MDR). Protokolla vaikeaa neutropeniaa ja kuumetta sairastavien hematoonkologisten potilaiden lähestymiseksi ja hoitamiseksi on aloittaa antimikrobinen hoito piperasilliini/tatsobaktaamilla (P/T), jos he ovat hemodynaamisesti stabiileja. Potilailla, joilla kuume jatkuu 48–72 tunnin kuluttua antibioottien käytön aloittamisesta, joilla on kliininen heikkeneminen tai joilla on havaittu P/T-resistenttejä bakteereja, tämä lisääntyy karbapeneemiksi (yleensä meropeneemiksi).

Satunnaistettu, avoin, ei-inferiority-kliininen tutkimus, jossa verrattiin 1:1 kahta antibioottia, P/T vs. C/T, vaikean neutropenian ja kuumeen ja/tai kehittyvän Enterobacteriaceae- tai P. aeruginosa -bakteremian hoitoon potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia.

Metodologiset strategiat Kaikki potilaat, jotka tulevat Syöpäinstituuttiin, joilla on merkkejä vakavasta neutropeniasta (polymorfonukleaariset solut <500 solua/mm3) ja kuumetta (>38 oC), otetaan mukaan. Veriviljelmät otetaan vastaanoton yhteydessä (katetri ja perifeerinen niillä, joilla on sama) tai kaksi perifeeriaa, joiden välinen ero on 15 minuuttia. Veriviljelmiä pyydetään ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista, koska ne ovat osa alkuperäistä lähestymistapaa näihin potilaisiin riippumatta siitä, osallistuvatko he tutkimukseen. Ne otetaan ennen mikrobilääkkeiden antamista.

Tartuntatautiosaston lääkintähenkilöstö arvioi mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit ja kutsuu ehdokkaan tutkimukseen.

Jos potilas hyväksyy, hänelle annetaan tietoinen suostumus tarkastellakseen sitä yksityiskohtaisesti ja selittää mahdolliset epäilykset. Jos he suostuvat osallistumaan, tehdään vastaavat allekirjoitukset.

Satunnaistaminen tehdään kerrostetun menetelmän perusteella kahteen ryhmään: ryhmä 1, leukemiapotilaat ja ryhmä 2, potilaat, joilla on muita hematoonkologisia patologioita. Ne satunnaistetaan kymmeneen lohkoon ja jaetaan kahteen yllä olevaan ryhmään.

P/T- tai C/T-antimikrobisen hoito-ohjelman anto aloitetaan riippuen ryhmästä, johon ne on osoitettu, noudattaen valmistajan ohjeita ja INCanin antostandardien mukaisesti.

Kliininen ja mikrobiologinen vaste arvioidaan ensimmäisten 72–96 tunnin aikana (ottaen satunnaistuksen päiväksi +1), joka määritellään potilaan eloonjäämisenä PLUS kuumeen häviämisenä PLUS veriviljelmien steriloimisena (otettu ensimmäisten 72–96 tunnin aikana).

Jos potilaalla ei ole ollut kuumetta vähintään 48 tuntia eikä veriviljelyssä ole kasvua, he saavat vähintään viiden päivän antibioottihoidon.

Antoaika on vähintään seitsemän päivää potilailla, joilla on P. aeruginosa- tai Enterobacteriaceae-kasvua veriviljelmissä.

Tutkimuksesta suljetaan pois potilaat, joiden veriviljelmissä havaitaan aiemmista poikkeavien bakteerien kasvua, hiivaa tai polymikrobista kasvua.

Hoidon epäonnistuminen otetaan huomioon, ja seuraavat sisällytetään hoitoaikomusanalyysiin:

• Jos kasvu veriviljelmässä on Enterobacteriaceae tai P. aeruginosa, resistentti määrätylle antibiootille.
• Samat bakteerit kasvavat kontrolliveriviljelmissä, jotka on otettu 72–96 tuntia antibioottien aloittamisen jälkeen.
• Jos potilaalla ilmenee hoidon aikana merkkejä hemodynaamisesta epävakaudesta, hengitysvajauksesta, kliinisestä heikkenemisestä tai septisesta sokista, mikrobilääkkeiden vaihtamista harkitaan.

Seuraavaa pidetään uusiutumisena, ja se sisällytetään hoitoaikeen analyysiin:

• Kun sama mikro-organismi eristetään alussa, se kasvaa veriviljelmissä negatiivisten veriviljelmien jälkeen.
• Tai ensimmäisten 30 päivän aikana antibioottihoidon päättymisen jälkeen, kun otetaan huomioon primaarisen infektiokohteen häviäminen.

Hoidon aikana he eivät voi saada muita gramnegatiivisia antibiootteja lukuun ottamatta P. jiroveccin estohoitoa (400/80 mg/vrk TMP/SMX tai 800/160 mg 48 tunnin välein).

Antibioottipäivien lukumäärä lasketaan. Se dokumentoidaan, kun antibioottia muutetaan, ja muutoksen syy (mikrobiologinen epäonnistuminen, kliininen heikkeneminen, lääkkeisiin liittyvät haittatapahtumat ja muut). Ripulin ilmaantumista seurataan ja GDH:ta ja Clostridiodes difficilen toksiinia pyydetään.

Potilaita arvioidaan päivittäin, kunnes kuume häviää ja sairaalasta kotiutetaan (jos tämä tapahtuu ensimmäisten 14 päivän aikana), ja kirjataan kuume ja haittatapahtumat, mukaan lukien ripuli, leukosyytit ja neutrofiilit. Seuranta suoritetaan päivään +30 asti potilaan tutkimukseen ottamisesta. Jos potilas kotiutuu ennen tätä päivämäärää, soitetaan päivänä +30 kliinisen tilan tarkistamiseksi.

Evoluutio luokitellaan elossa ilman infektiota, elossa kliinisillä tai mikrobiologisilla infektiotiedoilla, ottaen huomioon myös C. difficile -infektio, kuollut infektioon ilman neutropeniaa, kuollut infektioon neutropeniasta, kuollut terminaalin sairauteen tai kuollut muusta syystä.