Ceftolozano/Tazobactam versus Piperacilina/Tazobactam para el tratamiento de la bacteriemia en pacientes hematooncológicos

A nivel global, durante la última década se ha descrito un aumento muy significativo de microorganismos Gram negativos multirresistentes (MDR), particularmente Enterobacteriaceae productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y Pseudomonas aeruginosa MDR. Esto está directamente relacionado con el uso de antimicrobianos de amplio espectro, particularmente carbapenémicos. Entre las estrategias para reducir la resistencia bacteriana se propone el uso de ceftolozano/tazobactam (C/T) como antibiótico "ahorrador de carbapenems". C/T se ha administrado en pacientes hematooncológicos con neutropenia severa, colonizados por cepas resistentes en centros con alta prevalencia de Enterobacteriaceae-BLEE y P. aeruginosa MDR.

El propósito del estudio es demostrar la no inferioridad entre ceftolozano/tazobactam versus piperacilina/tazobactam para pacientes con neoplasias hematológicas que presentan neutropenia grave y fiebre, incluidos aquellos pacientes que tienen bacteriemia por Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa. C/T es una combinación de antibióticos con una nueva cefalosporina, estructuralmente similar a la ceftazidima, más tazobactam. La FDA aprobó este conocido inhibidor de beta-lactamasa en 2018 para tratar infecciones urinarias intraabdominales y complicadas. En 2019 se amplió su indicación a las neumonías nosocomiales y las asociadas a ventilación mecánica. En México se aprobó su comercialización en junio de 2019. C/T tiene actividad de amplio espectro ya que tiene acción contra Enterobacterias productoras de BLEE y MDR P. aeruginosa. Estudios realizados en el mundo real utilizando este antibiótico en pacientes con neoplasias hematológicas han demostrado éxito clínico en informes y series de casos, considerado una opción terapéutica en pacientes con infecciones por Enterobacteriaceae y P. aeruginosa, particularmente en patógenos MDR.

En el Instituto Nacional del Cáncer, los bacilos Gram negativos han sido identificados desde hace más de 20 años como los patógenos más frecuentemente asociados con bacteriemia, ocupando el primer lugar Escherichia coli con un 25% (41% BLEE), seguido de Klebsiella sp. en 5,6% (11,2% BLEE), y P. aeruginosa en 5,6% (11,2% MDR). El protocolo de abordaje y tratamiento de pacientes hematooncológicos con neutropenia severa y fiebre es iniciar pauta antimicrobiana con piperacilina/tazobactam (P/T) si se encuentran hemodinámicamente estables. En pacientes que persisten con fiebre después de 48 a 72 horas de iniciar los antibióticos, que presentan deterioro clínico o en quienes se identifican bacterias resistentes a P/T, esto se intensifica a un carbapenem (generalmente meropenem).

Un ensayo clínico aleatorizado, abierto y de no inferioridad que compara 1:1 dos antibióticos, P/T frente a C/T, para el tratamiento de la neutropenia grave y la fiebre y/o el desarrollo de bacteriemia por enterobacterias o P. aeruginosa en pacientes con neoplasias hematológicas.

Estrategias metodológicas Se considerarán para su inclusión todos los pacientes que acudan al Instituto Nacional del Cáncer con signos de neutropenia grave (células polimorfonucleares <500 células/mm3) y fiebre (>38 oC). Se tomarán hemocultivos al ingreso (catéter y periférico en los que tengan el mismo), o dos periféricos con una diferencia de 15 minutos entre cada uno. Los hemocultivos se solicitarán antes de firmar el consentimiento informado ya que forman parte del abordaje inicial de estos pacientes, independientemente de si ingresan al estudio. Se tomarán antes de la administración de antimicrobianos.

El personal médico del departamento de enfermedades infecciosas evaluará los criterios de inclusión y exclusión e invitará al candidato al estudio.

Si el paciente acepta, se le brindará el consentimiento informado para revisarlo detalladamente, explicando cualquier duda. Si aceptan participar se realizarán las firmas correspondientes.

La aleatorización se realizará según un método estratificado en dos grupos: Grupo 1, pacientes con leucemia, y Grupo 2, pacientes con otras patologías hematooncológicas. Serán asignados al azar en diez bloques y divididos en los dos grupos anteriores.

La administración del régimen antimicrobiano P/T o C/T se iniciará dependiendo del grupo al que hayan sido asignados, siguiendo las instrucciones del fabricante y de acuerdo con las normas de administración del INCan.

La respuesta clínica y microbiológica se evaluará en las primeras 72 a 96 horas (tomando la aleatorización como día +1), definida como supervivencia del paciente MÁS resolución de la fiebre MÁS esterilización de hemocultivos (tomado dentro de las primeras 72 a 96 horas).

Si los pacientes no han tenido fiebre durante al menos 48 horas y no presentan crecimiento en los hemocultivos, recibirán al menos cinco días de tratamiento con antibióticos.

El tiempo de administración será de al menos siete días en pacientes con crecimiento de P. aeruginosa o Enterobacteriaceae en hemocultivos.

Se excluirán del estudio los pacientes cuyos hemocultivos reporten crecimiento de bacterias diferentes a las anteriores, levaduras o crecimiento polimicrobiano.

Se considerará el fracaso del tratamiento y se incluirá lo siguiente en el análisis por intención de tratar:

• Si el crecimiento en el hemocultivo es Enterobacteriaceae o P. aeruginosa, resistente al antibiótico asignado.
• Hay crecimiento de la misma bacteria en los hemocultivos de control tomados entre 72 y 96 horas después de comenzar con los antibióticos.
• Si durante el tratamiento el paciente presenta signos de inestabilidad hemodinámica, insuficiencia respiratoria, deterioro clínico o shock séptico, se considerará cambiar el régimen antimicrobiano.

Lo siguiente se considerará una recaída y se incluirá en el análisis por intención de tratar:

• Cuando se aísla el mismo microorganismo al inicio, crece en hemocultivos después de tener hemocultivos negativos.
• O en los primeros 30 días después de completar la pauta antibiótica, considerando la resolución del foco infeccioso primario.

Durante el tratamiento no podrán recibir ningún otro antibiótico Gram negativo, excepto profilaxis contra P. jirovecci (400/80 mg/día TMP/SMX o 800/160 mg cada 48 h).

Se contará el número de días de antibióticos. Se documentará cuándo se modifica un antibiótico y el motivo del cambio (fallo microbiológico, deterioro clínico, eventos adversos relacionados con el medicamento, entre otros). Se controlará la aparición de diarrea y se solicitará GDH y toxina para Clostridiodes difficile.

Los pacientes serán evaluados diariamente hasta la resolución de la fiebre y hasta el alta hospitalaria (si esto ocurre en los primeros 14 días), registrando fiebre y eventos adversos, incluyendo diarrea, leucocitos y neutrófilos. El seguimiento se realizará hasta el día +30 desde la inclusión del paciente en el estudio. Si el paciente es dado de alta antes de esta fecha, se realizará una llamada telefónica el día +30 para verificar el estado clínico.

La evolución se clasificará como vivo sin infección, vivo con datos clínicos o microbiológicos de infección, considerando también infección por C. difficile, muerto por infección sin neutropenia, muerto por infección con neutropenia, muerto por enfermedad terminal o muerto por otra causa.