Цефтолозан/Тазобактам в сравнении с пиперациллином/Тазобактамом для лечения бактериемии у гематоонкологических больных

На глобальном уровне за последнее десятилетие было описано очень значительное увеличение числа грамотрицательных микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), особенно Enterobacteriaceae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL), и MDR Pseudomonas aeruginosa. Это напрямую связано с применением противомикробных препаратов широкого спектра действия, в частности карбапенемов. Среди стратегий снижения бактериальной резистентности предлагается использование цефтолозана/тазобактама (C/T) в качестве «карбапенемсберегающего» антибиотика. C/T применялся у гематоонкологических больных с тяжелой нейтропенией, колонизированных резистентными штаммами в центрах с высокой распространенностью Enterobacteriaceae-ESBL и P. aeruginosa MDR.

Цель исследования — продемонстрировать неменьшую эффективность между цефтолозаном/тазобактамом и пиперациллином/тазобактамом у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, у которых наблюдается тяжелая нейтропения и лихорадка, включая пациентов с бактериемией, вызванной Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa. C/T представляет собой комбинированный антибиотик с новым цефалоспорином, структурно похожим на цефтазидим, плюс тазобактам. FDA одобрило этот известный ингибитор бета-лактамаз в 2018 году для лечения внутрибрюшных и осложненных инфекций мочевыводящих путей. В 2019 году его показания были расширены на внутрибольничные пневмонии и пневмонии, связанные с искусственной вентиляцией легких. В Мексике он был одобрен для продажи в июне 2019 года. C/T обладает широким спектром активности, поскольку он действует против энтеробактерий, продуцирующих ESBL, и MDR P. aeruginosa. Исследования, проведенные в реальных условиях с использованием этого антибиотика у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, продемонстрировали клинический успех в отчетах и ​​сериях случаев, что считается терапевтическим вариантом у пациентов с инфекциями Enterobacteriaceae и P. aeruginosa, особенно с возбудителями МЛУ.

В Национальном институте рака уже более 20 лет грамотрицательные бациллы идентифицируются как возбудители, наиболее часто связанные с бактериемией, при этом первое место занимает Escherichia coli с 25% (41% ESBL), за ней следует Klebsiella sp. в 5,6% (11,2% БЛРС) и P. aeruginosa в 5,6% (11,2% МЛУ). Протокол обращения и лечения гематоонкологических больных с тяжелой нейтропенией и лихорадкой заключается в начале антимикробной терапии пиперациллином/тазобактамом (П/Т), если они гемодинамически стабильны. У пациентов, у которых лихорадка сохраняется через 48–72 часа после начала приема антибиотиков, у которых наблюдается клиническое ухудшение или у которых выявлены P/T-резистентные бактерии, лихорадка перерастает в карбапенем (обычно меропенем).

Рандомизированное открытое клиническое исследование не меньшей эффективности, сравнивающее два антибиотика в соотношении 1:1 (P/T и C/T) для лечения тяжелой нейтропении и лихорадки и/или развития бактериемии Enterobacteriaceae или P. aeruginosa у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями.

Методологические стратегии Все пациенты, поступившие в Национальный институт рака с признаками тяжелой нейтропении (полиморфно-ядерные клетки <500 клеток/мм3) и лихорадкой (>38 oC), будут рассмотрены для включения в исследование. При поступлении будут взяты посевы крови (катетерная и периферическая у пациентов с одинаковыми) или два периферийных устройства с разницей в 15 минут между каждым. Культуры крови будут запрошены перед подписанием информированного согласия, поскольку они являются частью первоначального подхода к этим пациентам, независимо от того, примут ли они участие в исследовании. Их будут принимать перед применением противомикробных препаратов.

Медицинский персонал инфекционного отделения оценит критерии включения и исключения и пригласит кандидата на исследование.

Если пациент согласится, ему будет предоставлено информированное согласие на подробное рассмотрение с объяснением любых сомнений. В случае согласия на участие будут поставлены соответствующие подписи.

Рандомизация будет осуществляться стратифицированным методом в две группы: 1-я группа — пациенты с лейкозами и 2-я группа — пациенты с другими гематоонкологическими патологиями. Они будут рандомизированы на десять блоков и разделены на две группы, указанные выше.

Применение антимикробных схем P/T или C/T начнется в зависимости от группы, к которой они были отнесены, в соответствии с инструкциями производителя и в соответствии со стандартами применения INCan.

Клинический и микробиологический ответ будет оцениваться в первые 72–96 часов (при рандомизации в качестве дня +1), определяемого как выживаемость пациента ПЛЮС разрешение лихорадки ПЛЮС стерилизация культур крови (взятых в течение первых 72–96 часов).

Если у пациентов не было лихорадки в течение как минимум 48 часов и не было роста в культурах крови, они получат как минимум пять дней лечения антибиотиками.

Время введения должно составлять не менее семи дней у пациентов с ростом P. aeruginosa или Enterobacteriaceae в культурах крови.

Пациенты, чьи культуры крови сообщают о росте бактерий, отличных от предыдущих, дрожжевых грибков или полимикробного роста, будут исключены из исследования.

Неудача лечения будет учитываться, и в анализ запланированного лечения будут включены следующие данные:

• Если в культуре крови обнаружен рост Enterobacteriaceae или P. aeruginosa, резистентных к назначенному антибиотику.
• Рост тех же бактерий наблюдается в контрольных культурах крови, взятых через 72–96 часов после начала приема антибиотиков.
• Если во время лечения у пациента появятся признаки гемодинамической нестабильности, дыхательной недостаточности, клинического ухудшения или септического шока, будет рассмотрен вопрос об изменении режима противомикробной терапии.

Следующие ситуации будут считаться рецидивом и будут включены в анализ назначения лечения:

• Когда тот же микроорганизм изолируется вначале, он растет в культурах крови после отрицательных результатов посева крови.
• Либо в первые 30 дней после завершения курса антибиотикотерапии, учитывая разрешение первичного инфекционного очага.

Во время лечения они не смогут получать какие-либо другие грамотрицательные антибиотики, за исключением профилактики против P. jirovecci (400/80 мг/деньTMP/SMX или 800/160 мг каждые 48 часов).

Будет подсчитано количество дней приема антибиотиков. Будет документально подтверждено изменение антибиотика и причина изменения (микробиологическая недостаточность, клиническое ухудшение, нежелательные явления, связанные с приемом препарата, и другие). Будут следить за появлением диареи и запросить ГДГ и токсин Clostridiodes difficile.

Пациентов будут обследовать ежедневно до исчезновения лихорадки и до выписки из больницы (если это произойдет в первые 14 дней), регистрируя лихорадку и нежелательные явления, включая диарею, уровень лейкоцитов и нейтрофилов. Наблюдение будет осуществляться до +30 дня с момента включения пациента в исследование. Если пациент выписан до этой даты, в день +30 будет сделан телефонный звонок для проверки клинического статуса.

Эволюция будет классифицироваться как «живой без инфекции», «живой» с клиническими или микробиологическими данными об инфекции, а также с учетом инфекции C. difficile, «мертвый от инфекции без нейтропении», «мертвый от инфекции с нейтропенией», «мертвый от неизлечимой болезни» или «мертвый по другой причине».