Ceftolozán/tazobaktám kontra piperacillin/tazobaktám a bakteriémia kezelésére hematoonkológiai betegeknél

Globális szinten az elmúlt évtizedben a multirezisztens (MDR) Gram-negatív mikroorganizmusok számának igen jelentős növekedését írták le, különösen a kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokat (ESBL) termelő Enterobacteriaceae-ban és a Pseudomonas aeruginosa MDR-ben. Ez közvetlenül összefügg a széles spektrumú antimikrobiális szerek, különösen a karbapenemek használatával. A bakteriális rezisztencia csökkentésére irányuló stratégiák között a ceftolozan/tazobaktám (C/T) alkalmazása javasolt, mint "karbapenem-megtakarító" antibiotikum. A C/T-t súlyos neutropeniában szenvedő hematoonkológiai betegeknél alkalmazták, akiket rezisztens törzsek kolonizáltak az Enterobacteriaceae-ESBL és a P. aeruginosa MDR magas prevalenciájával rendelkező központokban.

A vizsgálat célja a ceftolozan/tazobaktám és a piperacillin/tazobaktám közötti non-inferioritás bizonyítása olyan rosszindulatú hematológiai betegségekben szenvedő betegeknél, akik súlyos neutropéniát és lázat mutatnak, beleértve azokat a betegeket is, akiknél Enterobacteriaceae és Pseudomonas aeruginosa okozta bakteremiás. A C/T egy új cefalosporinnal kombinált antibiotikum, amely szerkezetileg hasonló a ceftazidimhez és tazobaktámhoz. Az FDA 2018-ban hagyta jóvá ezt az ismert béta-laktamáz inhibitort az intraabdominalis és bonyolult húgyúti fertőzések kezelésére. 2019-ben javallata kibővült a nozokomiális tüdőgyulladásra és a gépi lélegeztetéssel összefüggő esetekre. Mexikóban 2019 júniusában engedélyezték a forgalmazást. A C/T széles spektrumú aktivitással rendelkezik, mivel az ESBL-termelő Enterobacteria és MDR P. aeruginosa ellen hat. A való világban végzett vizsgálatok ezzel az antibiotikummal rosszindulatú hematológiai betegségekben szenvedő betegeknél klinikai sikert mutattak be a jelentésekben és az esetsorozatokban, amelyeket terápiás lehetőségnek tekintenek Enterobacteriaceae és P. aeruginosa fertőzésben szenvedő betegeknél, különösen MDR kórokozók esetében.

Az Országos Rákkutató Intézetben több mint 20 éve Gram-negatív bacillusokat azonosítottak a bakteremiával leggyakrabban összefüggő kórokozóként, az Escherichia coli 25%-kal (41% ESBL), majd a Klebsiella sp. 5,6%-ban (11,2% ESBL), a P. aeruginosa pedig 5,6%-ban (11,2% MDR). A súlyos neutropeniában és lázban szenvedő hematoonkológiai betegek megközelítésének és kezelésének protokollja a piperacillin/tazobaktám (P/T) antimikrobiális adagolása, ha hemodinamikailag stabilak. Azoknál a betegeknél, akiknél az antibiotikum-kezelés megkezdése után 48-72 órával továbbra is fennáll a láz, és akiknél a klinikai állapot rosszabbodik, vagy akiknél P/T-rezisztens baktériumokat azonosítottak, ez karbapenemmé (általában meropenem) növekszik.

Véletlenszerű, nyílt, nem inferiority klinikai vizsgálat, amely 1:1 arányban hasonlított össze két antibiotikumot, a P/T-t és a C/T-t, súlyos neutropenia és láz és/vagy Enterobacteriaceae vagy P. aeruginosa bakterémia kezelésére hematológiai rosszindulatú betegeknél.

Módszertani stratégiák Minden olyan beteg felvételét mérlegeljük, aki súlyos neutropenia (polimorfonukleáris sejtek <500 sejt/mm3) és láz (>38 oC) jeleivel érkezik az Országos Rákkutató Intézetbe. Vérkultúra felvételre kerül a felvételkor (katéteres és perifériás, akinek azonos), vagy két perifériás tenyészetet vesznek, amelyek között 15 perc különbség van. A beleegyező nyilatkozat aláírása előtt vértenyésztést kérnek, mivel ezek a betegek kezdeti megközelítésének részét képezik, függetlenül attól, hogy részt vesznek-e a vizsgálatban. Ezeket az antimikrobiális szerek beadása előtt veszik be.

A fertőző betegségek osztályának egészségügyi személyzete értékeli a felvételi és kizárási kritériumokat, és meghívja a jelöltet a vizsgálatba.

Ha a beteg elfogadja, tájékoztatáson alapuló beleegyezését kapja a részletes áttekintéshez, a kételyek magyarázatával. Ha beleegyeznek a részvételbe, a megfelelő aláírásokat megteszik.

A randomizálást rétegzett módszerrel két csoportban végezzük: az 1. csoportban a leukémiás betegek és a 2. csoportban az egyéb hemato-onkológiai patológiákban szenvedők. Véletlenszerűen tíz blokkra osztják őket, és a fenti két csoportba osztják őket.

A P/T vagy C/T antimikrobiális kezelési rend beadása megkezdődik attól függően, hogy melyik csoporthoz vannak rendelve, követve a gyártó utasításait és az INCan beadási szabványai szerint.

A klinikai és mikrobiológiai választ az első 72-96 órában értékelik (a randomizálást +1 napnak vesszük), ami a beteg túlélése PLUSZ láz megszűnése PLUSZ a vértenyészetek sterilizálása (az első 72-96 órában vették).

Ha a betegek legalább 48 órán keresztül lázmentesek voltak, és nem nőtt a vérkultúra, legalább öt napos antibiotikum-kezelésben részesülnek.

A P. aeruginosa vagy Enterobacteriaceae vérkultúrában szaporodó betegeknél az adagolási idő legalább hét nap.

Azokat a betegeket, akiknek vértenyészetében a korábbiaktól eltérő baktériumok, élesztőgombák vagy polimikrobiális növekedésről számolnak be, kizárják a vizsgálatból.

A kezelés sikertelenségét figyelembe veszik, és a következőket veszik figyelembe a kezelési szándék elemzésében:

• Ha a növekedés a vértenyészetben Enterobacteriaceae vagy P. aeruginosa, rezisztens a hozzárendelt antibiotikum.
• Ugyanezek a baktériumok szaporodnak az antibiotikum kezelés megkezdése után 72-96 órával vett kontroll vértenyészetekben.
• Ha a kezelés során a beteg hemodinamikai instabilitás, légzési elégtelenség, klinikai állapotromlás vagy szeptikus sokk jeleit mutatja, megfontolandó az antimikrobiális kezelési rend megváltoztatása.

A következőket visszaesésnek tekintjük, és bele kell foglalni a kezelési szándék elemzésébe:

• Amikor ugyanazt a mikroorganizmust izolálják az elején, akkor a negatív vértenyészet után a vérkultúrákban nő.
• Vagy az antibiotikum-kezelés befejezését követő első 30 napban, figyelembe véve az elsődleges fertőzéses fókusz megszűnését.

A kezelés alatt semmilyen más Gram-negatív antibiotikumot nem kaphatnak, kivéve a P. jirovecci elleni profilaxist (400/80 mg/nap TMP/SMX vagy 800/160 mg 48 óránként).

Megszámoljuk az antibiotikumokkal töltött napok számát. Dokumentálni kell, amikor egy antibiotikumot módosítanak, és a változás okait (mikrobiológiai kudarc, klinikai állapotromlás, gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos események és mások). A hasmenés megjelenését ellenőrizni fogják, GDH-t és Clostridiodes difficile toxint kérnek.

A betegeket naponta értékelik a láz megszűnéséig és a kórházi elbocsátásig (ha ez az első 14 napban történik), rögzítve a lázat és a nemkívánatos eseményeket, beleértve a hasmenést, a leukocitákat és a neutrofileket. A nyomon követést a beteg vizsgálatba vételétől számított +30. napig végezzük. Ha a beteget ezen időpont előtt hazaengedik, a +30. napon telefonhívás történik a klinikai állapot ellenőrzésére.

Az evolúciót a fertőzés nélküli élőnek, a fertőzés klinikai vagy mikrobiológiai adataival élőnek minősítjük, figyelembe véve a C. difficile fertőzést is, a fertőzésben elhaltot neutropenia nélkül, a neutropéniás fertőzésben elhaltakként, a halálos betegség miatt elhaltakként vagy más ok miatt.