Ceftolozane/Tazobactam vs Pipéracilline/Tazobactam pour le traitement de la bactériémie chez les patients hémato-oncologiques

Au niveau mondial, une augmentation très significative des micro-organismes Gram-négatifs multirésistants (MDR) a été décrite au cours de la dernière décennie, en particulier les Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et Pseudomonas aeruginosa MDR. Ceci est directement lié à l’utilisation d’antimicrobiens à large spectre, notamment les carbapénèmes. Parmi les stratégies visant à réduire la résistance bactérienne, l'utilisation du ceftolozane/tazobactam (C/T) comme antibiotique « épargneur de carbapénème » est proposée. C/T a été administré chez des patients hémato-oncologiques présentant une neutropénie sévère, colonisés par des souches résistantes dans des centres à forte prévalence d'Entérobactéries-BLSE et de P. aeruginosa MDR.

Le but de l'étude est de démontrer la non-infériorité entre ceftolozane/tazobactam et pipéracilline/tazobactam pour les patients atteints d'hémopathies malignes qui présentent une neutropénie sévère et de la fièvre, y compris les patients qui ont une bactériémie due à Enterobacteriaceae et Pseudomonas aeruginosa. C/T est une association d'antibiotiques contenant une nouvelle céphalosporine, structurellement similaire à la ceftazidime, et du tazobactam. La FDA a approuvé cet inhibiteur connu de la bêta-lactamase en 2018 pour traiter les infections urinaires intra-abdominales et compliquées. En 2019, son indication a été élargie aux pneumonies nosocomiales et à celles associées à la ventilation mécanique. Au Mexique, sa commercialisation a été approuvée en juin 2019. C/T a une activité à large spectre puisqu’il agit contre les entérobactéries productrices de BLSE et MDR P. aeruginosa. Des études réalisées dans le monde réel utilisant cet antibiotique chez des patients atteints d'hémopathies malignes ont démontré un succès clinique dans des rapports et des séries de cas, considéré comme une option thérapeutique chez les patients atteints d'infections à Enterobacteriaceae et à P. aeruginosa, en particulier chez les agents pathogènes MDR.

Au National Cancer Institute, les bacilles à Gram négatif sont identifiés depuis plus de 20 ans comme les pathogènes les plus fréquemment associés aux bactériémies, Escherichia coli occupant la première place avec 25 % (41 % de BLSE), suivi de Klebsiella sp. dans 5,6 % (11,2 % BLSE) et P. aeruginosa dans 5,6 % (11,2 % MDR). Le protocole pour aborder et traiter les patients hémato-oncologiques présentant une neutropénie sévère et de la fièvre consiste à initier un régime antimicrobien avec pipéracilline/tazobactam (P/T) s'ils sont hémodynamiquement stables. Chez les patients qui persistent avec de la fièvre 48 à 72 heures après le début du traitement par antibiotiques, qui présentent une détérioration clinique ou chez lesquels des bactéries résistantes P/T sont identifiées, celle-ci est passée à un carbapénème (généralement du méropénème).

Un essai clinique randomisé, ouvert et de non-infériorité comparant 1:1 deux antibiotiques, P/T vs C/T, pour le traitement de la neutropénie et de la fièvre sévères et/ou du développement d'une bactériémie à Enterobacteriaceae ou à P. aeruginosa chez les patients atteints d'hémopathies malignes.

Stratégies méthodologiques Tous les patients qui se présentent au National Cancer Institute avec des signes de neutropénie sévère (cellules polymorphonucléaires <500 cellules/mm3) et de fièvre (>38 °C) seront pris en compte pour l'inclusion. Des hémocultures seront réalisées à l'admission (cathéter et périphérique chez ceux qui en ont le même), ou deux périphériques avec un intervalle de 15 minutes entre chacun. Des hémocultures seront demandées avant de signer le consentement éclairé car elles font partie de l'approche initiale de ces patients, qu'ils entrent ou non dans l'étude. Ils seront pris avant l'administration d'antimicrobiens.

Le personnel médical du service des maladies infectieuses évaluera les critères d'inclusion et d'exclusion et invitera le candidat à l'étude.

Si le patient accepte, il recevra un consentement éclairé pour l'examiner en détail, expliquant ses doutes. S'ils acceptent de participer, les signatures correspondantes seront faites.

La randomisation se fera selon une méthode stratifiée en deux groupes : Groupe 1, patients atteints de leucémie, et Groupe 2, patients atteints d'autres pathologies hémato-oncologiques. Ils seront randomisés en dix blocs et répartis dans les deux groupes ci-dessus.

L'administration du régime antimicrobien P/T ou C/T débutera selon le groupe auquel ils ont été attribués, selon les instructions du fabricant et selon les normes d'administration de l'INCan.

La réponse clinique et microbiologique sera évaluée dans les 72 à 96 premières heures (en prenant la randomisation au jour +1), définie comme la survie du patient PLUS la résolution de la fièvre PLUS la stérilisation des hémocultures (prises dans les 72 à 96 premières heures).

Si les patients n'ont pas de fièvre depuis au moins 48 heures et ne présentent aucune croissance dans les hémocultures, ils recevront au moins cinq jours de traitement antibiotique.

La durée d'administration sera d'au moins sept jours chez les patients présentant une croissance de P. aeruginosa ou d'Enterobacteriaceae dans des hémocultures.

Les patients dont les hémocultures rapportent une croissance de bactéries différentes des précédentes, de levures ou de croissance polymicrobienne seront exclues de l'étude.

L'échec du traitement sera pris en compte et les éléments suivants seront inclus dans l'analyse en intention de traiter :

• Si la croissance dans l'hémoculture est celle d'Entérobactéries ou de P. aeruginosa, résistantes à l'antibiotique attribué.
• Il y a une croissance des mêmes bactéries dans les hémocultures de contrôle prélevées 72 à 96 heures après le début du traitement aux antibiotiques.
• Si, au cours du traitement, le patient présente des signes d'instabilité hémodynamique, d'insuffisance respiratoire, de détérioration clinique ou de choc septique, une modification du régime antimicrobien sera envisagée.

Les éléments suivants seront considérés comme une rechute et seront inclus dans l'analyse en intention de traiter :

• Lorsque le même micro-organisme est isolé au début, il se développe dans les hémocultures après avoir eu des hémocultures négatives.
• Ou dans les 30 premiers jours suivant la fin du traitement antibiotique, compte tenu de la résolution du foyer infectieux principal.

Pendant le traitement, ils ne pourront recevoir aucun autre antibiotique à Gram négatif, à l'exception d'une prophylaxie contre P. jirovecci (400/80 mg/jour de TMP/SMX ou 800/160 mg toutes les 48 h).

Le nombre de jours d'antibiotiques sera compté. Il sera documenté lorsqu'un antibiotique est modifié et la raison du changement (échec microbiologique, détérioration clinique, événements indésirables liés au médicament et autres). L'apparition de diarrhée sera surveillée et la GDH et la toxine de Clostridiodes difficile seront demandées.

Les patients seront évalués quotidiennement jusqu'à la résolution de la fièvre et jusqu'à la sortie de l'hôpital (si cela se produit dans les 14 premiers jours), en enregistrant la fièvre et les événements indésirables, notamment la diarrhée, les leucocytes et les neutrophiles. Le suivi sera effectué jusqu'au jour +30 à compter de l'inclusion du patient dans l'étude. Si le patient sort avant cette date, un appel téléphonique sera effectué au jour +30 pour vérifier l'état clinique.

L'évolution sera classée comme vivant sans infection, vivant avec des données cliniques ou microbiologiques d'infection, en tenant également compte de l'infection à C. difficile, mort d'une infection sans neutropénie, mort d'une infection avec neutropénie, mort d'une maladie terminale ou mort d'une autre cause.