血液腫瘍患者の菌血症治療におけるセフトロザン/タゾバクタムとピペラシリン/タゾバクタムの比較

世界レベルでは、多剤耐性（MDR）グラム陰性微生物、特に拡張スペクトルβラクタマーゼ（ESBL）を産生する腸内細菌科およびMDR緑膿菌の非常に顕著な増加が過去10年間に報告されている。 これは、広域抗菌薬、特にカルバペネムの使用に直接関係しています。 細菌耐性を低下させる戦略の中で、「カルバペネムを節約する」抗生物質としてセフトロザン/タゾバクタム (C/T) を使用することが提案されています。 C/T は、腸内細菌科 ESBL および緑膿菌 MDR の罹患率が高い施設で耐性株が定着した、重度の好中球減少症を患う血液腫瘍患者に投与されてきました。

この研究の目的は、腸内細菌科および緑膿菌による菌血症の患者を含む、重度の好中球減少症と発熱を呈する血液悪性腫瘍の患者において、セフトロザン/タゾバクタムとピペラシリン/タゾバクタムとの非劣性を実証することである。 C/T は、構造的にセフタジジムに類似した新しいセファロスポリンとタゾバクタムを組み合わせた抗生物質です。 FDA は 2018 年に、この既知のベータラクタマーゼ阻害剤を腹腔内および複雑な尿路感染症の治療に承認しました。 2019年にはその適応が院内肺炎や人工呼吸器に関連する肺炎にも拡大された。 メキシコでは2019年6月に販売が承認された。 C/T は ESBL 産生腸内細菌および MDR 緑膿菌に対して作用するため、広範囲の活性を持っています。 血液悪性腫瘍の患者にこの抗生物質を使用して実際に行われた研究では、報告書や症例シリーズで臨床的成功が実証されており、腸内細菌科および緑膿菌感染症、特にMDR病原体の患者における治療選択肢と考えられています。

国立がん研究所では、グラム陰性桿菌が菌血症と最も頻繁に関連する病原体として 20 年以上特定されており、大腸菌が 25% (ESBL 41%) で第 1 位を占め、次にクレブシエラ属菌が続いています。 5.6% (ESBL 11.2%)、緑膿菌 5.6% (MDR 11.2%)。 重度の好中球減少症と発熱を伴う血液腫瘍患者にアプローチして治療するためのプロトコールは、血行動態が安定している場合にピペラシリン/タゾバクタム（P/T）による抗菌レジメンを開始することです。 抗生物質の投与開始から 48 ～ 72 時間経過しても発熱が続く患者、臨床症状の悪化を示す患者、または P/T 耐性菌が確認された患者の場合は、カルバペネム（通常はメロペネム）に段階を段階的に拡大します。

血液悪性腫瘍患者における重度の好中球減少症および発熱、および/または進行中の腸内細菌科または緑膿菌菌血症の治療を目的とした、2 つの抗生物質 (P/T 対 C/T) を 1:1 で比較する無作為化公開非劣性臨床試験

方法論的戦略 重度の好中球減少症 (多形核細胞 <500 細胞/mm3) および発熱 (>38 ℃) の兆候を示して国立がん研究所を訪れたすべての患者が対象として考慮されます。 血液培養は入院時に採取されます（カテーテルと末梢が同じ場合は）、または 15 分の間隔で 2 つの末梢が採取されます。 血液培養は、患者が研究に参加するかどうかに関係なく、これらの患者に対する初期アプローチの一部であるため、インフォームドコンセントに署名する前に要求されます。 それらは抗菌薬の投与前に服用されます。

感染症部門の医療スタッフが対象基準と除外基準を評価し、候補者を研究に招待します。

患者が同意した場合は、詳細に検討するためのインフォームドコンセントが提供され、疑問点があれば説明されます。 参加に同意した場合は、対応する署名が行われます。

ランダム化は、2 つのグループの層別法に基づいて行われます。グループ 1 は白血病患者、グループ 2 はその他の血液腫瘍学的病状を有する患者です。 それらはランダムに 10 個のブロックに分けられ、上記の 2 つのグループに分けられます。

P/T または C/T 抗菌レジメンの投与は、メーカーの指示に従い、INCan の投与基準に従って、割り当てられたグループに応じて開始されます。

臨床的および微生物学的反応は、患者の生存プラス発熱の解消プラス血液培養の滅菌（最初の 72 ～ 96 時間以内に取得）として定義され、最初の 72 ～ 96 時間（ランダム化を +1 日として取得）で評価されます。

患者が少なくとも 48 時間発熱がなく、血液培養に増殖がない場合、少なくとも 5 日間の抗生物質治療を受けます。

血液培養で緑膿菌または腸内細菌科が増殖している患者の場合、投与期間は少なくとも 7 日間となります。

血液培養で以前とは異なる細菌、酵母、または多微生物の増殖が報告された患者は研究から除外されます。

治療の失敗が考慮され、治療意図分析には以下が含まれます。

• 血液培養中の増殖が腸内細菌科または緑膿菌である場合、割り当てられた抗生物質に耐性があります。
• 抗生物質の投与開始から 72 ～ 96 時間後に採取された対照血液培養物では、同じ細菌の増殖が見られます。
• 治療中に患者に血行動態の不安定、呼吸不全、臨床症状の悪化、または敗血症性ショックの兆候が見られた場合は、抗菌薬処方の変更が検討されます。

以下の場合は再発とみなされ、治療意図分析に含まれます。

• 最初に同じ微生物が分離されると、血液培養が陰性になった後、血液培養中で増殖します。
• または、主要な感染病巣の解決を考慮して、抗生物質投与終了後の最初の 30 日間。

治療中は、P. jirovecci に対する予防投与 (400/80 mg/日TMP/SMX または 800/160 mg を 48 時間ごと) を除き、他のグラム陰性抗生物質の投与を受けることはできません。

抗生物質の投与日数がカウントされます。 抗生物質が変更されたときとその変更の理由（微生物学的失敗、臨床症状の悪化、薬物関連の有害事象など）が文書化されます。 下痢の出現が監視され、GDH とクロストリジオデス ディフィシルの毒素が要求されます。

患者は解熱するまで、および退院（最初の 14 日間に発生した場合）まで毎日評価され、発熱と下痢、白血球、好中球などの有害事象が記録されます。 追跡調査は、患者が研究に参加してから+30日目まで実施される。 この日より前に患者が退院した場合は、+30 日目に臨床状態を確認するために電話がかけられます。

進化は、感染なしで生存している、C.ディフィシル感染も考慮した感染の臨床または微生物学的データありで生存、好中球減少症を伴わない感染による死亡、好中球減少症による感染による死亡、末期疾患による死亡、または別の原因による死亡として分類されます。