Ceftolozano/Tazobactam vs. Piperacilina/Tazobactam para o tratamento de bacteremia em pacientes hemato-oncológicos

A nível global, foi descrito um aumento muito significativo de microrganismos Gram-negativos multirresistentes (MDR) durante a última década, particularmente Enterobacteriaceae produtoras de beta-lactamases de espectro alargado (ESBL) e Pseudomonas aeruginosa MDR. Isto está diretamente relacionado ao uso de antimicrobianos de amplo espectro, particularmente carbapenêmicos. Entre as estratégias para reduzir a resistência bacteriana, propõe-se o uso de ceftolozano/tazobactam (C/T) como antibiótico “poupador de carbapenem”. A C/T tem sido administrada em pacientes hemato-oncológicos com neutropenia grave, colonizados por cepas resistentes em centros com alta prevalência de Enterobacteriaceae-ESBL e P. aeruginosa MDR.

O objetivo do estudo é demonstrar a não inferioridade entre ceftolozano/tazobactam vs. piperacilina/tazobactam para pacientes com doenças hematológicas malignas que apresentam neutropenia grave e febre, incluindo aqueles pacientes que apresentam bacteremia por Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa. C/T é uma combinação de antibiótico com uma nova cefalosporina, estruturalmente semelhante à ceftazidima, mais tazobactam. O FDA aprovou este conhecido inibidor de beta-lactamase em 2018 para tratar infecções intra-abdominais e urinárias complicadas. Em 2019, sua indicação foi ampliada para pneumonias nosocomiais e associadas à ventilação mecânica. No México, foi aprovado para comercialização em junho de 2019. A C/T possui atividade de amplo espectro, pois possui ação contra Enterobactérias produtoras de ESBL e P. aeruginosa MDR. Estudos realizados no mundo real utilizando esse antibiótico em pacientes com neoplasias hematológicas demonstraram sucesso clínico em relatos e séries de casos, considerado uma opção terapêutica em pacientes com infecções por Enterobacteriaceae e P. aeruginosa, particularmente em patógenos MDR.

No Instituto Nacional do Câncer, os bacilos Gram-negativos foram identificados há mais de 20 anos como os patógenos mais frequentemente associados à bacteremia, com Escherichia coli ocupando o primeiro lugar com 25% (41% ESBL), seguida por Klebsiella sp. em 5,6% (11,2% ESBL) e P. aeruginosa em 5,6% (11,2% MDR). O protocolo para abordagem e tratamento de pacientes hemato-oncológicos com neutropenia grave e febre é iniciar esquema antimicrobiano com piperacilina/tazobactam (P/T), caso estejam hemodinamicamente estáveis. Em pacientes que persistem com febre após 48 a 72 horas do início dos antibióticos, que apresentam deterioração clínica ou nos quais são identificadas bactérias resistentes à P/T, esta é escalada para um carbapenem (geralmente meropenem).

Um ensaio clínico randomizado, aberto e de não inferioridade comparando 1:1 dois antibióticos, P/T vs. C/T, para o tratamento de neutropenia grave e febre e/ou desenvolvimento de bacteremia por Enterobacteriaceae ou P. aeruginosa em pacientes com malignidades hematológicas

Estratégias metodológicas Todos os pacientes que comparecerem ao Instituto Nacional do Câncer com sinais de neutropenia grave (células polimorfonucleares <500 células/mm3) e febre (>38 oC) serão considerados para inclusão. Serão realizadas hemoculturas na admissão (cateter e periférica naqueles com a mesma), ou duas periféricas com diferença de 15 minutos entre cada uma. As hemoculturas serão solicitadas antes da assinatura do consentimento informado, pois fazem parte da abordagem inicial a esses pacientes, independentemente de ingressarem no estudo. Eles serão tomados antes da administração de antimicrobianos.

A equipe médica do departamento de doenças infecciosas avaliará os critérios de inclusão e exclusão e convidará o candidato para o estudo.

Se o paciente aceitar, será fornecido consentimento informado para revisá-lo detalhadamente, esclarecendo quaisquer dúvidas. Caso concordem em participar, serão feitas as assinaturas correspondentes.

A randomização será feita com base em método estratificado em dois grupos: Grupo 1, pacientes com leucemia, e Grupo 2, pacientes com outras patologias hemato-oncológicas. Eles serão randomizados em dez blocos e divididos nos dois grupos acima.

A administração do regime antimicrobiano P/T ou C/T será iniciada dependendo do grupo ao qual foram atribuídos, seguindo as instruções do fabricante e de acordo com os padrões de administração do INCan.

A resposta clínica e microbiológica será avaliada nas primeiras 72-96 horas (considerando a randomização como dia +1), definida como a sobrevivência do paciente MAIS a resolução da febre MAIS a esterilização de hemoculturas (colhidas nas primeiras 72-96 horas).

Se os pacientes estiverem sem febre há pelo menos 48 horas e não apresentarem crescimento nas hemoculturas, eles receberão pelo menos cinco dias de tratamento com antibióticos.

O tempo de administração será de no mínimo sete dias em pacientes com crescimento de P. aeruginosa ou Enterobacteriaceae em hemoculturas.

Pacientes cujas hemoculturas relatarem crescimento de bactérias diferentes das anteriores, leveduras ou crescimento polimicrobiano serão excluídos do estudo.

A falha do tratamento será considerada e o seguinte será incluído na análise de intenção de tratar:

• Se o crescimento na hemocultura for Enterobacteriaceae ou P. aeruginosa, resistente ao antibiótico atribuído.
• Há crescimento da mesma bactéria em hemoculturas de controle colhidas 72-96 horas após o início dos antibióticos.
• Se durante o tratamento o paciente apresentar sinais de instabilidade hemodinâmica, insuficiência respiratória, deterioração clínica ou choque séptico, será considerada a alteração do esquema antimicrobiano.

O seguinte será considerado uma recaída e será incluído na análise de intenção de tratar:

• Quando o mesmo microrganismo é isolado no início, ele cresce nas hemoculturas após hemoculturas negativas.
• Ou nos primeiros 30 dias após o término do esquema antibiótico, considerando a resolução do foco infeccioso primário.

Durante o tratamento, não poderão receber nenhum outro antibiótico Gram-negativo, exceto profilaxia contra P. jirovecci (400/80 mg/diaTMP/SMX ou 800/160 mg a cada 48 h).

O número de dias de antibióticos será contado. Será documentado quando um antibiótico for modificado e o motivo da mudança (falha microbiológica, deterioração clínica, eventos adversos relacionados ao medicamento e outros). O aparecimento de diarreia será monitorado e serão solicitadas GDH e toxina para Clostridiodes difficile.

Os pacientes serão avaliados diariamente até a resolução da febre e até a alta hospitalar (se ocorrer nos primeiros 14 dias), registrando-se febre e eventos adversos, incluindo diarreia, leucócitos e neutrófilos. O acompanhamento será realizado até o dia +30 a partir da inclusão do paciente no estudo. Caso o paciente tenha alta antes desta data, será feita ligação telefônica no dia +30 para verificação do estado clínico.

A evolução será classificada em vivo sem infecção, vivo com dados clínicos ou microbiológicos de infecção, considerando também infecção por C. difficile, morto por infecção sem neutropenia, morto por infecção com neutropenia, morto por doença terminal, ou morto por outra causa.