Ceftolozane/Tazobaktam vs. Piperacilin/Tazobaktam pro léčbu bakteriémie u hematoonkologických pacientů

Na celosvětové úrovni byl v posledním desetiletí popsán velmi významný nárůst multirezistentních (MDR) gramnegativních mikroorganismů, zejména Enterobacteriaceae produkující betalaktamázy s rozšířeným spektrem (ESBL) a MDR Pseudomonas aeruginosa. To přímo souvisí s používáním širokospektrých antimikrobiálních látek, zejména karbapenemů. Mezi strategiemi ke snížení bakteriální rezistence je navrženo použití ceftolozanu/tazobaktamu (C/T) jako „karbapenem šetřícího“ antibiotika. C/T byl podáván hematoonkologickým pacientům s těžkou neutropenií, kolonizovanými rezistentními kmeny v centrech s vysokou prevalencí Enterobacteriaceae-ESBL a P. aeruginosa MDR.

Účelem studie je prokázat non-inferioritu mezi ceftolozanem/tazobaktamem vs. piperacilinem/tazobaktamem u pacientů s hematologickými malignitami s těžkou neutropenií a horečkou, včetně pacientů, kteří mají bakteriémii způsobenou Enterobacteriaceae a Pseudomonas aeruginosa. C/T je kombinované antibiotikum s novým cefalosporinem, strukturálně podobným ceftazidimu, plus tazobaktam. FDA schválila tento známý inhibitor beta-laktamázy v roce 2018 k léčbě intraabdominálních a komplikovaných močových infekcí. V roce 2019 byla její indikace rozšířena o nozokomiální pneumonie a ty spojené s umělou ventilací. V Mexiku byl schválen k uvedení na trh v červnu 2019. C/T má širokospektrální aktivitu, protože působí proti enterobakteriím produkujícím ESBL a MDR P. aeruginosa. Studie provedené v reálném světě s použitím tohoto antibiotika u pacientů s hematologickými malignitami prokázaly klinický úspěch ve zprávách a sériích případů, které jsou považovány za terapeutickou možnost u pacientů s infekcemi Enterobacteriaceae a P. aeruginosa, zejména u patogenů MDR.

V National Cancer Institute byly již více než 20 let identifikovány gramnegativní bacily jako patogeny nejčastěji spojované s bakteriémií, přičemž Escherichia coli zaujímala první místo s 25 % (41 % ESBL), následovaná Klebsiella sp. v 5,6 % (11,2 % ESBL) a P. aeruginosa v 5,6 % (11,2 % MDR). Protokolem pro přístup a léčbu hematoonkologických pacientů s těžkou neutropenií a horečkou je zahájení antimikrobiálního režimu s piperacilinem/tazobaktamem (P/T), pokud jsou hemodynamicky stabilní. U pacientů, kteří přetrvávají s horečkou po 48 až 72 hodinách od zahájení léčby antibiotiky, kteří se projeví klinickým zhoršením nebo u kterých jsou identifikovány P/T-rezistentní bakterie, je to eskalováno na karbapenem (obvykle meropenem).

Randomizovaná, otevřená, non-inferiorní klinická studie srovnávající 1:1 dvě antibiotika, P/T vs. C/T, pro léčbu těžké neutropenie a horečky a/nebo rozvoje bakteriémie Enterobacteriaceae nebo P. aeruginosa u pacientů s hematologickými malignitami

Metodické strategie Všichni pacienti, kteří přijdou do Národního onkologického ústavu se známkami těžké neutropenie (polymorfonukleární buňky <500 buněk/mm3) a horečkou (>38 oC), budou zvažováni k zařazení. Při příjmu budou odebrány hemokultury (katétr a periferní u těch se stejným), nebo dvě periferie s rozdílem 15 minut mezi každou z nich. Hemokultury budou požadovány před podepsáním informovaného souhlasu, protože jsou součástí počátečního přístupu k těmto pacientům bez ohledu na to, zda vstoupí do studie. Budou se brát před podáním antimikrobiálních látek.

Zdravotnický personál z infekčního oddělení vyhodnotí kritéria zařazení a vyloučení a pozve kandidáta do studie.

Pokud pacient přijme, bude mu poskytnut informovaný souhlas s jeho podrobným přezkoumáním s vysvětlením případných pochybností. Pokud souhlasí s účastí, budou podepsány odpovídající podpisy.

Randomizace bude provedena na základě stratifikované metody ve dvou skupinách: Skupina 1, pacienti s leukémií, a Skupina 2, pacienti s jinými hematoonkologickými patologiemi. Budou náhodně rozděleni do deseti bloků a rozděleni do dvou výše uvedených skupin.

Podávání antimikrobiálního režimu P/T nebo C/T začne v závislosti na skupině, do které byly zařazeny, podle pokynů výrobce a podle standardů podávání v INCan.

Klinická a mikrobiologická odpověď bude vyhodnocena během prvních 72-96 hodin (randomizace se bere jako den +1), definovaná jako přežití pacienta PLUS vymizení horečky PLUS sterilizace hemokultur (odebíraných během prvních 72-96 hodin).

Pokud jsou pacienti bez horečky alespoň 48 hodin a nemají žádný růst v hemokulturách, dostanou minimálně pět dní antibiotickou léčbu.

Doba podávání bude alespoň sedm dní u pacientů s růstem P. aeruginosa nebo Enterobacteriaceae v hemokulturách.

Pacienti, jejichž hemokultury vykazují růst bakterií odlišný od předchozích, kvasinky nebo polymikrobiální růst, budou ze studie vyloučeni.

Bude zváženo selhání léčby a do analýzy záměru léčby se zahrnou následující:

• V případě, že růst v krevní kultuře je Enterobacteriaceae nebo P. aeruginosa, odolný vůči antibiotiku přiřazen.
• V kontrolních hemokulturách odebraných 72-96 hodin po zahájení podávání antibiotik dochází k růstu stejných bakterií.
• Pokud se u pacienta během léčby objeví známky hemodynamické nestability, respiračního selhání, klinického zhoršení nebo septického šoku, bude zvážena změna antimikrobiálního režimu.

Následující bude považováno za relaps a bude zahrnuto do analýzy záměru léčby:

• Když je stejný mikroorganismus izolován na začátku, roste v hemokulturách po negativních hemokulturách.
• Nebo v prvních 30 dnech po ukončení antibiotického režimu s ohledem na vyřešení primárního infekčního ložiska.

Během léčby nebudou moci dostávat žádné jiné gramnegativní antibiotikum kromě profylaxe proti P. jirovecci (400/80 mg/den TMP/SMX nebo 800/160 mg každých 48 hodin).

Bude se počítat počet dní užívání antibiotik. Bude zdokumentováno, kdy je antibiotikum modifikováno, a důvod změny (mikrobiologické selhání, klinické zhoršení, nežádoucí účinky související s lékem a další). Bude monitorován výskyt průjmu a bude požadováno GDH a toxin pro Clostridiodes difficile.

Pacienti budou denně vyšetřováni až do vymizení horečky a do propuštění z nemocnice (pokud k tomu dojde během prvních 14 dnů), přičemž se bude zaznamenávat horečka a nežádoucí účinky, včetně průjmu, leukocytů a neutrofilů. Sledování bude probíhat do dne +30 od zařazení pacienta do studie. Pokud je pacient propuštěn před tímto datem, bude v den +30 uskutečněn telefonický hovor k ověření klinického stavu.

Evoluce bude klasifikována jako živý bez infekce, živý s klinickými nebo mikrobiologickými údaji o infekci, také s ohledem na infekci C. difficile, mrtvý na infekci bez neutropenie, mrtvý na infekci s neutropenií, mrtvý na terminální onemocnění nebo mrtvý z jiné příčiny.