Ceftolozaan/Tazobactam versus piperacilline/Tazobactam voor de behandeling van bacteriëmie bij hemato-oncologische patiënten

Op mondiaal niveau is de afgelopen tien jaar een zeer significante toename van multiresistente (MDR) gramnegatieve micro-organismen beschreven, met name Enterobacteriaceae die bètalactamasen met een uitgebreid spectrum (ESBL) en MDR Pseudomonas aeruginosa produceren. Dit houdt rechtstreeks verband met het gebruik van breedspectrumantimicrobiële stoffen, met name carbapenems. Onder de strategieën om bacteriële resistentie te verminderen wordt het gebruik van ceftolozaan/tazobactam (C/T) als een "carbapenemsparend" antibioticum voorgesteld. C/T is toegediend aan hemato-oncologische patiënten met ernstige neutropenie, gekoloniseerd door resistente stammen in centra met een hoge prevalentie van Enterobacteriaceae-ESBL en P. aeruginosa MDR.

Het doel van de studie is om non-inferioriteit aan te tonen tussen ceftolozaan/tazobactam versus piperacilline/tazobactam voor patiënten met hematologische maligniteiten die ernstige neutropenie en koorts vertonen, inclusief patiënten met bacteriëmie als gevolg van Enterobacteriaceae en Pseudomonas aeruginosa. C/T is een combinatie-antibioticum met een nieuw cefalosporine, structureel vergelijkbaar met ceftazidim, plus tazobactam. De FDA heeft deze bekende bèta-lactamaseremmer in 2018 goedgekeurd voor de behandeling van intra-abdominale en gecompliceerde urineweginfecties. In 2019 werd de indicatie uitgebreid naar nosocomiale pneumonie en pneumonie die verband houdt met mechanische ventilatie. In Mexico werd het in juni 2019 goedgekeurd voor marketing. C/T heeft een breed spectrum activiteit omdat het werkt tegen ESBL-producerende Enterobacteriën en MDR P. aeruginosa. Studies die in de echte wereld zijn uitgevoerd met dit antibioticum bij patiënten met hematologische maligniteiten hebben klinisch succes aangetoond in rapporten en casusreeksen, die als een therapeutische optie worden beschouwd bij patiënten met Enterobacteriaceae- en P. aeruginosa-infecties, vooral bij MDR-pathogenen.

Bij het National Cancer Institute worden Gram-negatieve bacillen al meer dan twintig jaar geïdentificeerd als de ziekteverwekkers die het vaakst geassocieerd worden met bacteriëmie, waarbij Escherichia coli met 25% (41% ESBL) de eerste plaats inneemt, gevolgd door Klebsiella sp. bij 5,6% (11,2% ESBL) en P. aeruginosa bij 5,6% (11,2% MDR). Het protocol voor het benaderen en behandelen van hemato-oncologische patiënten met ernstige neutropenie en koorts is het starten van een antimicrobieel regime met piperacilline/tazobactam (P/T) als ze hemodynamisch stabiel zijn. Bij patiënten die na 48 tot 72 uur starten met antibiotica nog steeds koorts hebben, die klinische verslechtering vertonen of bij wie P/T-resistente bacteriën worden geïdentificeerd, wordt dit geëscaleerd naar een carbapenem (meestal meropenem).

Een gerandomiseerd, open, non-inferioriteit klinisch onderzoek waarin twee antibiotica, P/T versus C/T, 1:1 worden vergeleken voor de behandeling van ernstige neutropenie en koorts en/of het ontwikkelen van Enterobacteriaceae of P. aeruginosa bacteriëmie bij patiënten met hematologische maligniteiten

Methodologische strategieën Alle patiënten die naar het National Cancer Institute komen met tekenen van ernstige neutropenie (polymorfonucleaire cellen <500 cellen/mm3) en koorts (>38 oC) komen in aanmerking voor opname. Bij opname worden bloedkweken afgenomen (katheter en randapparatuur bij patiënten met dezelfde), of twee randapparatuur met een verschil van 15 minuten ertussen. Bloedkweken zullen worden aangevraagd voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend, aangezien deze deel uitmaken van de initiële benadering van deze patiënten, ongeacht of ze aan het onderzoek deelnemen. Ze zullen worden ingenomen vóór de toediening van antimicrobiële stoffen.

Medisch personeel van de afdeling infectieziekten beoordeelt de in- en exclusiecriteria en nodigt de kandidaat uit voor het onderzoek.

Als de patiënt hiermee akkoord gaat, krijgt hij of zij geïnformeerde toestemming om de aanvraag in detail te bekijken en eventuele twijfels uit te leggen. Als zij akkoord gaan met deelname, worden de bijbehorende handtekeningen gezet.

Randomisatie zal gebeuren op basis van een gestratificeerde methode in twee groepen: Groep 1, patiënten met leukemie, en Groep 2, patiënten met andere hemato-oncologische pathologieën. Ze worden gerandomiseerd in tien blokken en verdeeld in de twee bovenstaande groepen.

De toediening van het P/T- of C/T-antimicrobiële regime zal beginnen, afhankelijk van de groep waaraan ze zijn toegewezen, volgens de instructies van de fabrikant en volgens de toedieningsnormen bij INCan.

De klinische en microbiologische respons zal worden geëvalueerd in de eerste 72-96 uur (bij randomisatie wordt uitgegaan van dag +1), gedefinieerd als de overleving van de patiënt PLUS het verdwijnen van koorts PLUS sterilisatie van bloedkweken (genomen binnen de eerste 72-96 uur).

Als patiënten minimaal 48 uur koortsvrij zijn en geen groei in bloedkweken vertonen, krijgen ze minimaal vijf dagen een antibioticakuur.

De toedieningstijd bedraagt ​​minimaal zeven dagen bij patiënten met groei van P. aeruginosa of Enterobacteriaceae in bloedkweken.

Patiënten van wie de bloedkweken groei van bacteriën melden die anders zijn dan de voorgaande, gist- of polymicrobiële groei, zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

Er zal rekening worden gehouden met het falen van de behandeling, en het volgende zal worden meegenomen in de ‘intention-to-treat’-analyse:

• Als de groei in de bloedcultuur Enterobacteriaceae of P. aeruginosa is, resistent tegen het toegewezen antibioticum.
• Er is groei van dezelfde bacterie in controlebloedkweken die 72-96 uur na het starten van de antibiotica worden afgenomen.
• Als de patiënt tijdens de behandeling tekenen vertoont van hemodynamische instabiliteit, ademhalingsfalen, klinische verslechtering of septische shock, zal een verandering van het antimicrobiële regime worden overwogen.

Het volgende wordt als een terugval beschouwd en wordt meegenomen in de intent-to-treat-analyse:

• Wanneer hetzelfde micro-organisme in het begin wordt geïsoleerd, groeit het in bloedkweken nadat het negatieve bloedkweken heeft gehad.
• Of in de eerste 30 dagen na voltooiing van het antibioticakuur, rekening houdend met de oplossing van de primaire infectieuze focus.

Tijdens de behandeling mogen zij geen ander gramnegatief antibioticum krijgen, behalve profylaxe tegen P. jirovecci (400/80 mg/dag TMP/SMX of 800/160 mg elke 48 uur).

Het aantal dagen antibiotica wordt geteld. Er zal worden gedocumenteerd wanneer een antibioticum wordt gewijzigd en de reden voor de verandering (microbiologisch falen, klinische achteruitgang, geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen en andere). Het optreden van diarree zal worden gecontroleerd en er zal worden gevraagd naar GDH en toxine voor Clostridiode difficile.

Patiënten zullen dagelijks worden geëvalueerd totdat de koorts is verdwenen en tot ontslag uit het ziekenhuis (als dit binnen de eerste 14 dagen gebeurt), waarbij koorts en bijwerkingen, waaronder diarree, leukocyten en neutrofielen, worden geregistreerd. De follow-up zal plaatsvinden tot dag +30 vanaf de opname van de patiënt in het onderzoek. Indien de patiënt vóór deze datum wordt ontslagen, wordt er op dag +30 telefonisch contact opgenomen om de klinische status te verifiëren.

De evolutie zal worden geclassificeerd als levend zonder infectie, levend met klinische of microbiologische gegevens over infectie, waarbij ook rekening wordt gehouden met C. difficile-infectie, dood door infectie zonder neutropenie, dood door infectie met neutropenie, dood door terminale ziekte, of dood door een andere oorzaak.