Ceftolozane/Tazobactam vs. Piperacillin/Tazobactam til behandling af bakteriæmi hos hæmato-onkologiske patienter

På globalt plan er en meget signifikant stigning i multidrug-resistente (MDR) gramnegative mikroorganismer blevet beskrevet i løbet af det sidste årti, især Enterobacteriaceae, der producerer udvidet spektrum beta-lactamaser (ESBL) og MDR Pseudomonas aeruginosa. Dette er direkte relateret til brugen af ​​bredspektrede antimikrobielle stoffer, især carbapenemer. Blandt strategierne til at reducere bakteriel resistens foreslås anvendelse af ceftolozane/tazobactam (C/T) som et "carbapenem-besparende" antibiotikum. C/T er blevet administreret til hæmato-onkologiske patienter med svær neutropeni, koloniseret af resistente stammer i centre med høj forekomst af Enterobacteriaceae-ESBL og P. aeruginosa MDR.

Undersøgelsens formål er at påvise non-inferioritet mellem ceftolozane/tazobactam vs. piperacillin/tazobactam for patienter med hæmatologiske maligniteter, som viser svær neutropeni og feber, herunder de patienter, der har bakteriemi på grund af Enterobacteriaceae og Pseudomonas aeruginosa. C/T er et kombinationsantibiotikum med et nyt cephalosporin, der strukturelt ligner ceftazidim, plus tazobactam. FDA godkendte denne kendte beta-lactamasehæmmer i 2018 til behandling af intra-abdominale og komplicerede urinvejsinfektioner. I 2019 blev dets indikation udvidet til nosokomiel lungebetændelse og dem, der er forbundet med mekanisk ventilation. I Mexico blev det godkendt til markedsføring i juni 2019. C/T har bredspektret aktivitet, da det virker mod ESBL-producerende Enterobakterier og MDR P. aeruginosa. Undersøgelser udført i den virkelige verden ved hjælp af dette antibiotikum hos patienter med hæmatologiske maligniteter har vist klinisk succes i rapporter og case-serier, der betragtes som en terapeutisk mulighed hos patienter med Enterobacteriaceae og P. aeruginosa-infektioner, især i MDR-patogener.

På National Cancer Institute er gramnegative baciller i mere end 20 år blevet identificeret som de patogener, der hyppigst er forbundet med bakteriæmi, hvor Escherichia coli indtager førstepladsen med 25 % (41 % ESBL), efterfulgt af Klebsiella sp. i 5,6 % (11,2 % ESBL) og P. aeruginosa i 5,6 % (11,2 % MDR). Protokollen for henvendelse til og behandling af hæmato-onkologiske patienter med svær neutropeni og feber er at påbegynde et antimikrobielt regime med piperacillin/tazobactam (P/T), hvis de er hæmodynamisk stabile. Hos patienter, som fortsætter med feber efter 48 til 72 timer efter start af antibiotika, som viser sig med klinisk forværring, eller hos hvem der identificeres P/T-resistente bakterier, eskaleres dette til et carbapenem (normalt meropenem).

Et randomiseret, åbent, non-inferiority klinisk forsøg, der sammenligner 1:1 to antibiotika, P/T vs. C/T, til behandling af svær neutropeni og feber og/eller udvikling af Enterobacteriaceae eller P. aeruginosa bakteriæmi hos patienter med hæmatologiske maligniteter

Metodiske strategier Alle patienter, der kommer til National Cancer Institute med tegn på svær neutropeni (polymorfonukleære celler <500 celler/mm3) og feber (>38 oC), vil blive overvejet for inklusion. Blodkulturer vil blive taget ved indlæggelse (kateter og perifert i dem med samme), eller to perifere enheder med en forskel på 15 minutter mellem hver. Blodkulturer vil blive anmodet om, før det informerede samtykke underskrives, da de er en del af den indledende tilgang til disse patienter, uanset om de deltager i undersøgelsen. De vil blive taget før administration af antimikrobielle stoffer.

Medicinsk personale fra infektionsafdelingen vil evaluere inklusions- og eksklusionskriterierne og invitere kandidaten til undersøgelsen.

Hvis patienten accepterer, vil de få informeret samtykke til at gennemgå det i detaljer og forklare enhver tvivl. Hvis de accepterer at deltage, vil de tilsvarende underskrifter blive lavet.

Randomisering vil ske baseret på en stratificeret metode i to grupper: Gruppe 1, patienter med leukæmi, og Gruppe 2, patienter med andre hæmato-onkologiske patologier. De vil blive randomiseret i ti blokke og opdelt i de to grupper ovenfor.

Administrationen af ​​P/T- eller C/T-antimikrobielle kur vil begynde afhængigt af den gruppe, som de er blevet tildelt, efter producentens instruktioner og i overensstemmelse med administrationsstandarderne hos INCan.

Det kliniske og mikrobiologiske respons vil blive evalueret i de første 72-96 timer (ved at tage randomisering som dag +1), defineret som patientoverlevelse PLUS opløsning af feber PLUS sterilisering af blodkulturer (taget inden for de første 72-96 timer).

Hvis patienter har været feberfri i mindst 48 timer og ingen vækst i blodkulturer, vil de få mindst fem dages antibiotikabehandling.

Administrationstiden vil være mindst syv dage hos patienter med P. aeruginosa eller Enterobacteriaceae vækst i blodkulturer.

Patienter, hvis blodkulturer rapporterer vækst af bakterier, der er anderledes end de tidligere, gær eller polymikrobiel vækst vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Behandlingssvigt vil blive overvejet, og følgende vil blive inkluderet i intention-to-treat-analysen:

• Hvis væksten i blodkulturen er Enterobacteriaceae eller P. aeruginosa, resistent over for det tildelte antibiotikum.
• Der er vækst af de samme bakterier i kontrolblodkulturer taget 72-96 timer efter start af antibiotika.
• Hvis patienten under behandlingen viser tegn på hæmodynamisk ustabilitet, respirationssvigt, klinisk forværring eller septisk shock, vil det overvejes at ændre det antimikrobielle regime.

Følgende vil blive betragtet som et tilbagefald og vil blive inkluderet i intention-to-treat-analysen:

• Når den samme mikroorganisme er isoleret i begyndelsen, vokser den i blodkulturer efter at have haft negative blodkulturer.
• Eller i de første 30 dage efter at have afsluttet antibiotikakuren, i betragtning af opløsningen af ​​det primære infektionsfokus.

Under behandlingen vil de ikke være i stand til at modtage noget andet gramnegativt antibiotikum, undtagen profylakse mod P. jirovecci (400/80 mg/dagTMP/SMX eller 800/160 mg hver 48. time).

Antallet af dage med antibiotika vil blive talt. Det vil blive dokumenteret, hvornår et antibiotikum er modificeret og årsagen til ændringen (mikrobiologisk svigt, klinisk forringelse, lægemiddelrelaterede bivirkninger og andre). Forekomsten af ​​diarré vil blive overvåget, og GDH og toksin for Clostridiodes difficile vil blive anmodet.

Patienterne vil blive evalueret dagligt, indtil feberen er forsvundet og indtil udskrivning fra hospitalet (hvis dette sker inden for de første 14 dage), hvor der registreres feber og bivirkninger, herunder diarré, leukocytter og neutrofiler. Der vil blive fulgt op indtil dag +30 fra patientens optagelse i undersøgelsen. Hvis patienten udskrives før denne dato, vil der blive ringet op på dag +30 for at verificere den kliniske status.

Udviklingen vil blive klassificeret som levende uden infektion, levende med kliniske eller mikrobiologiske data om infektion, også i betragtning af C. difficile-infektion, død af infektion uden neutropeni, død af infektion med neutropeni, død af terminal sygdom eller død af en anden årsag.