Ceftolozane/Tazobactam vs. Piperacillin/Tazobactam for behandling av bakteriemi hos hemato-onkologiske pasienter

På globalt nivå er det beskrevet en meget betydelig økning i multiresistente (MDR) gramnegative mikroorganismer i løpet av det siste tiåret, spesielt Enterobacteriaceae som produserer utvidet spektrum beta-laktamaser (ESBL) og MDR Pseudomonas aeruginosa. Dette er direkte relatert til bruken av bredspektrede antimikrobielle midler, spesielt karbapenemer. Blant strategiene for å redusere bakteriell resistens foreslås bruk av ceftolozane/tazobactam (C/T) som et "karbapenembesparende" antibiotikum. C/T har blitt administrert til hemato-onkologiske pasienter med alvorlig nøytropeni, kolonisert av resistente stammer i sentre med høy prevalens av Enterobacteriaceae-ESBL og P. aeruginosa MDR.

Studiens formål er å demonstrere non-inferiority mellom ceftolozane/tazobactam vs. piperacillin/tazobactam for pasienter med hematologiske maligniteter som presenterer alvorlig nøytropeni og feber, inkludert de pasienter som har bakteriemi på grunn av Enterobacteriaceae og Pseudomonas aeruginosa. C/T er et kombinasjonsantibiotikum med et nytt cefalosporin, strukturelt lik ceftazidim, pluss tazobaktam. FDA godkjente denne kjente beta-laktamase-hemmeren i 2018 for å behandle intraabdominale og kompliserte urinveisinfeksjoner. I 2019 ble indikasjonen utvidet til nosokomial lungebetennelse og de som er forbundet med mekanisk ventilasjon. I Mexico ble den godkjent for markedsføring i juni 2019. C/T har bredspektret aktivitet siden den virker mot ESBL-produserende Enterobacteria og MDR P. aeruginosa. Studier utført i den virkelige verden ved bruk av dette antibiotikumet hos pasienter med hematologiske maligniteter har vist klinisk suksess i rapporter og saksserier, ansett som et terapeutisk alternativ hos pasienter med Enterobacteriaceae og P. aeruginosa-infeksjoner, spesielt i MDR-patogener.

Ved National Cancer Institute har gramnegative basiller blitt identifisert i mer enn 20 år som de patogenene som oftest er assosiert med bakteriemi, med Escherichia coli på førsteplassen med 25 % (41 % ESBL), etterfulgt av Klebsiella sp. i 5,6 % (11,2 % ESBL), og P. aeruginosa i 5,6 % (11,2 % MDR). Protokollen for å nærme seg og behandle hemato-onkologiske pasienter med alvorlig nøytropeni og feber er å starte et antimikrobielt regime med piperacillin/tazobactam (P/T) hvis de er hemodynamisk stabile. Hos pasienter som vedvarer med feber etter 48 til 72 timer etter start av antibiotika, som viser seg med klinisk forverring, eller hvor P/T-resistente bakterier er identifisert, eskaleres dette til et karbapenem (vanligvis meropenem).

En randomisert, åpen, ikke-inferioritets klinisk studie som sammenligner 1:1 to antibiotika, P/T vs. C/T, for behandling av alvorlig nøytropeni og feber og/eller utvikling av Enterobacteriaceae eller P. aeruginosa bakteriemi hos pasienter med hematologiske maligniteter

Metodiske strategier Alle pasienter som kommer til National Cancer Institute med tegn på alvorlig nøytropeni (polymorfonukleære celler <500 celler/mm3) og feber (>38 oC) vil bli vurdert for inkludering. Blodkulturer vil bli tatt ved innleggelse (kateter og perifert hos de med samme), eller to perifere enheter med en forskjell på 15 minutter mellom hver. Blodkulturer vil bli forespurt før det informerte samtykket signeres, siden de er en del av den første tilnærmingen til disse pasientene, uavhengig av om de deltar i studien. De vil bli tatt før administrering av antimikrobielle midler.

Medisinsk personell fra infeksjonsavdelingen vil vurdere inklusjons- og eksklusjonskriteriene og invitere kandidaten til studien.

Hvis pasienten godtar, vil de få informert samtykke til å gjennomgå det i detalj, og forklare eventuelle tvil. Hvis de samtykker i å delta, vil de tilsvarende signaturene bli laget.

Randomisering vil skje basert på en stratifisert metode i to grupper: Gruppe 1, pasienter med leukemi, og Gruppe 2, pasienter med andre hemato-onkologiske patologier. De vil bli randomisert i ti blokker og delt inn i de to gruppene ovenfor.

Administreringen av P/T- eller C/T-antimikrobielle regimer vil begynne avhengig av gruppen de er tildelt, i henhold til produsentens instruksjoner og i henhold til administrasjonsstandardene hos INCan.

Den kliniske og mikrobiologiske responsen vil bli evaluert i løpet av de første 72-96 timene (tar randomisering som dag +1), definert som pasientoverlevelse PLUSS oppløsning av feber PLUSS sterilisering av blodkulturer (tatt innen de første 72-96 timene).

Dersom pasienter har vært feberfrie i minst 48 timer og ikke har vekst i blodkulturer, vil de få minst fem dagers antibiotikabehandling.

Administrasjonstiden vil være minst syv dager hos pasienter med P. aeruginosa eller Enterobacteriaceae vekst i blodkulturer.

Pasienter hvis blodkulturer rapporterer vekst av bakterier som er forskjellig fra de forrige, gjær eller polymikrobiell vekst vil bli ekskludert fra studien.

Behandlingssvikt vil bli vurdert, og følgende vil bli inkludert i intensjon-til-behandling-analysen:

• Hvis veksten i blodkulturen er Enterobacteriaceae eller P. aeruginosa, resistent mot det tildelte antibiotika.
• Det er vekst av de samme bakteriene i kontrollblodkulturer tatt 72-96 timer etter start av antibiotika.
• Hvis pasienten under behandlingen viser tegn på hemodynamisk ustabilitet, respirasjonssvikt, klinisk forverring eller septisk sjokk, vil endring av antimikrobiell behandling vurderes.

Følgende vil bli betraktet som et tilbakefall og vil bli inkludert i intensjon-å-behandle-analysen:

• Når den samme mikroorganismen er isolert i begynnelsen, vokser den i blodkulturer etter å ha hatt negative blodkulturer.
• Eller i løpet av de første 30 dagene etter fullført antibiotikakur, med tanke på oppløsningen av det primære infeksjonsfokuset.

Under behandlingen vil de ikke kunne motta noe annet gramnegativt antibiotikum, bortsett fra profylakse mot P. jirovecci (400/80 mg/dagTMP/SMX eller 800/160 mg hver 48. time).

Antall dager med antibiotika vil telles. Det vil bli dokumentert når et antibiotikum er modifisert og årsaken til endringen (mikrobiologisk svikt, klinisk forverring, legemiddelrelaterte bivirkninger og andre). Utseendet til diaré vil bli overvåket, og GDH og toksin for Clostridiodes difficile vil bli forespurt.

Pasienter vil bli evaluert daglig inntil feber er avgjort og frem til utskrivning fra sykehus (hvis dette skjer i løpet av de første 14 dagene), og registrerer feber og bivirkninger, inkludert diaré, leukocytter og nøytrofiler. Oppfølging vil bli utført frem til dag +30 fra pasienten er inkludert i studien. Dersom pasienten skrives ut før denne datoen, vil det bli tatt telefon på dag +30 for å verifisere klinisk status.

Evolusjonen vil bli klassifisert som levende uten infeksjon, levende med kliniske eller mikrobiologiske data om infeksjon, også tatt i betraktning C. difficile-infeksjon, død av infeksjon uten nøytropeni, død av infeksjon med nøytropeni, død av terminal sykdom, eller død av annen årsak.