Ceftolozano/Tazobactam vs. Piperacillina/Tazobactam nel trattamento della batteriemia nei pazienti emato-oncologici

A livello globale, durante l’ultimo decennio è stato descritto un aumento molto significativo di microrganismi Gram-negativi multiresistenti (MDR), in particolare Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) e Pseudomonas aeruginosa MDR. Ciò è direttamente correlato all’uso di antimicrobici ad ampio spettro, in particolare dei carbapenemi. Tra le strategie per ridurre la resistenza batterica, viene proposto l'utilizzo di ceftolozano/tazobactam (C/T) come antibiotico "risparmiatore di carbapenemi". C/T è stato somministrato a pazienti emato-oncologici con neutropenia grave, colonizzati da ceppi resistenti in centri ad alta prevalenza di Enterobacteriaceae-ESBL e P. aeruginosa MDR.

Lo scopo dello studio è dimostrare la non inferiorità tra ceftolozano/tazobactam rispetto a piperacillina/tazobactam nei pazienti con neoplasie ematologiche che presentano grave neutropenia e febbre, compresi i pazienti che presentano batteriemia dovuta a Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa. C/T è un antibiotico combinato con una nuova cefalosporina, strutturalmente simile alla ceftazidima, più tazobactam. La FDA ha approvato questo noto inibitore della beta-lattamasi nel 2018 per il trattamento delle infezioni intra-addominali e complicate delle vie urinarie. Nel 2019 la sua indicazione è stata estesa alla polmonite nosocomiale e a quelle associate alla ventilazione meccanica. In Messico la commercializzazione è stata approvata nel giugno 2019. C/T ha un'attività ad ampio spettro poiché agisce contro gli enterobatteri produttori di ESBL e P. aeruginosa MDR. Studi condotti nel mondo reale utilizzando questo antibiotico in pazienti con neoplasie ematologiche hanno dimostrato il successo clinico in segnalazioni e serie di casi, considerato un'opzione terapeutica nei pazienti con infezioni da Enterobacteriaceae e P. aeruginosa, in particolare nei patogeni MDR.

Presso il National Cancer Institute, i bacilli Gram-negativi sono stati identificati da più di 20 anni come i patogeni più frequentemente associati alla batteriemia, con Escherichia coli che occupa il primo posto con il 25% (41% ESBL), seguito da Klebsiella sp. nel 5,6% (11,2% ESBL) e P. aeruginosa nel 5,6% (11,2% MDR). Il protocollo per l’approccio e il trattamento dei pazienti emato-oncologici con neutropenia grave e febbre prevede l’avvio di un regime antimicrobico con piperacillina/tazobactam (P/T) se sono emodinamicamente stabili. Nei pazienti che persistono con febbre dopo 48-72 ore dall'inizio della terapia antibiotica, che presentano un peggioramento clinico o in cui vengono identificati batteri P/T resistenti, questa viene intensificata a un carbapenemico (solitamente meropenem).

Uno studio clinico randomizzato, aperto, di non inferiorità che confronta 1:1 due antibiotici, P/T vs. C/T, per il trattamento della neutropenia grave e della febbre e/o dello sviluppo di Enterobacteriaceae o batteriemia da P. aeruginosa in pazienti con neoplasie ematologiche

Strategie metodologiche Tutti i pazienti che si presentano al National Cancer Institute con segni di neutropenia grave (cellule polimorfonucleate <500 cellule/mm3) e febbre (>38 oC) saranno presi in considerazione per l'inclusione. Verranno effettuate emocolture al momento del ricovero (catetere e periferica in quelli con la stessa), oppure due periferiche con una differenza di 15 minuti tra ciascuna. Le emocolture verranno richieste prima di firmare il consenso informato poiché fanno parte dell'approccio iniziale a questi pazienti, indipendentemente dal fatto che entrino nello studio. Verranno assunti prima della somministrazione di antimicrobici.

Il personale medico del dipartimento di malattie infettive valuterà i criteri di inclusione ed esclusione e inviterà il candidato allo studio.

Se il paziente accetta, gli verrà fornito il consenso informato per esaminarlo in dettaglio, spiegando eventuali dubbi. Se accettano di partecipare, verranno apposte le firme corrispondenti.

La randomizzazione verrà effettuata sulla base di un metodo stratificato in due gruppi: Gruppo 1, pazienti con leucemia, e Gruppo 2, pazienti con altre patologie emato-oncologiche. Saranno randomizzati in dieci blocchi e divisi nei due gruppi sopra.

La somministrazione del regime antimicrobico P/T o C/T inizierà a seconda del gruppo a cui sono stati assegnati, seguendo le istruzioni del produttore e secondo gli standard di somministrazione dell'INCan.

La risposta clinica e microbiologica sarà valutata nelle prime 72-96 ore (prendendo la randomizzazione come giorno +1), definita come sopravvivenza del paziente PIÙ risoluzione della febbre PIÙ sterilizzazione delle emocolture (effettuate entro le prime 72-96 ore).

Se i pazienti sono liberi da febbre da almeno 48 ore e non presentano crescita nelle emocolture, riceveranno almeno cinque giorni di trattamento antibiotico.

Il tempo di somministrazione sarà di almeno sette giorni nei pazienti con crescita di P. aeruginosa o Enterobacteriaceae nelle emocolture.

Saranno esclusi dallo studio i pazienti le cui emocolture riporteranno crescita di batteri diversi dai precedenti, lieviti o crescita polimicrobica.

Verrà preso in considerazione il fallimento del trattamento e nell’analisi “intention-to-treat” verrà incluso quanto segue:

• Se la crescita nell'emocoltura è di Enterobacteriaceae o P. aeruginosa, resistente all'antibiotico assegnato.
• Si osserva una crescita degli stessi batteri nelle emocolture di controllo effettuate 72-96 ore dopo l'inizio della terapia antibiotica.
• Se, durante il trattamento, il paziente presenta segni di instabilità emodinamica, insufficienza respiratoria, peggioramento clinico o shock settico, verrà presa in considerazione la modifica del regime antimicrobico.

Quanto segue sarà considerato una ricaduta e sarà incluso nell'analisi intenzionale al trattamento:

• Quando lo stesso microrganismo viene isolato all'inizio, cresce nelle emocolture dopo aver avuto emocolture negative.
• Oppure nei primi 30 giorni successivi al completamento del regime antibiotico, considerata la risoluzione del focolaio infettivo primario.

Durante il trattamento, non potranno ricevere nessun altro antibiotico Gram-negativo, ad eccezione della profilassi contro P. jirovecci (400/80 mg/die TMP/SMX o 800/160 mg ogni 48 ore).

Verrà conteggiato il numero di giorni di antibiotici. Verrà documentato quando un antibiotico viene modificato e il motivo del cambiamento (fallimento microbiologico, deterioramento clinico, eventi avversi correlati al farmaco e altri). Verrà monitorata la comparsa di diarrea e verranno richiesti GDH e tossina per Clostridiodes difficile.

I pazienti verranno valutati quotidianamente fino alla risoluzione della febbre e fino alla dimissione dall'ospedale (se questa avviene nei primi 14 giorni), registrando febbre ed eventi avversi, tra cui diarrea, leucociti e neutrofili. Il follow-up sarà effettuato fino al giorno +30 dall'inclusione del paziente nello studio. Se il paziente viene dimesso prima di tale data, nel giorno +30 verrà effettuata una telefonata per verificare lo stato clinico.

L'evoluzione verrà classificata come vivo senza infezione, vivo con dati clinici o microbiologici di infezione, considerando anche l'infezione da C. difficile, morto per infezione senza neutropenia, morto per infezione con neutropenia, morto per malattia terminale o morto per altra causa.