Ceftolozan/Tazobaktam vs. Piperacylina/Tazobaktam w leczeniu bakteriemii u pacjentów hemato-onkologicznych

Na poziomie globalnym w ciągu ostatniej dekady opisano bardzo znaczny wzrost liczby drobnoustrojów Gram-ujemnych opornych wielolekowo (MDR), zwłaszcza Enterobacteriaceae wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) i MDR Pseudomonas aeruginosa. Ma to bezpośredni związek ze stosowaniem środków przeciwdrobnoustrojowych o szerokim spektrum działania, zwłaszcza karbapenemów. Wśród strategii zmniejszania oporności bakterii proponuje się stosowanie ceftolozanu/tazobaktamu (C/T) jako antybiotyku „oszczędzającego karbapenemy”. C/T podawano pacjentom hemato-onkologicznym z ciężką neutropenią, skolonizowanym przez oporne szczepy w ośrodkach o dużej częstości występowania Enterobacteriaceae-ESBL i P. aeruginosa MDR.

Celem badania jest wykazanie równoważności ceftolozanu/tazobaktamu w porównaniu z piperacyliną/tazobaktamem u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, u których występuje ciężka neutropenia i gorączka, w tym u pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Enterobacteriaceae i Pseudomonas aeruginosa. C/T to antybiotyk skojarzony z nową cefalosporyną, strukturalnie podobną do ceftazydymu, plus tazobaktam. FDA zatwierdziła ten znany inhibitor beta-laktamazy w 2018 roku do leczenia infekcji w obrębie jamy brzusznej i powikłanych infekcji dróg moczowych. W 2019 roku rozszerzono jego wskazanie o szpitalne zapalenie płuc i choroby związane z wentylacją mechaniczną. W Meksyku został dopuszczony do obrotu w czerwcu 2019 r. C/T ma szerokie spektrum działania, ponieważ działa przeciwko Enterobakteriom wytwarzającym ESBL i MDR P. aeruginosa. Badania przeprowadzone w świecie rzeczywistym z zastosowaniem tego antybiotyku u pacjentów z nowotworami hematologicznymi wykazały sukces kliniczny w raportach i seriach przypadków, uznawanych za opcję terapeutyczną u pacjentów z zakażeniami Enterobacteriaceae i P. aeruginosa, zwłaszcza patogenami MDR.

W National Cancer Institute od ponad 20 lat za patogeny najczęściej powiązane z bakteriemią uznaje się pałeczki Gram-ujemne, przy czym na pierwszym miejscu znajduje się Escherichia coli z 25% (41% ESBL), a za nią plasuje się Klebsiella sp. w 5,6% (11,2% ESBL), a P. aeruginosa w 5,6% (11,2% MDR). Protokół przyjmowania i leczenia pacjentów hemato-onkologicznych z ciężką neutropenią i gorączką polega na rozpoczęciu leczenia przeciwdrobnoustrojowego składającego się z piperacyliny z tazobaktamem (P/T), jeśli są oni stabilni hemodynamicznie. U pacjentów, u których gorączka utrzymuje się po 48–72 godzinach od rozpoczęcia podawania antybiotyków, u których występuje pogorszenie stanu klinicznego lub u których wykryto bakterie oporne na P/T, gorączka ulega eskalacji do karbapenemu (zwykle meropenemu).

Randomizowane, otwarte badanie kliniczne równoważności porównujące 1:1 dwa antybiotyki, P/T vs. C/T, w leczeniu ciężkiej neutropenii i gorączki i/lub rozwoju bakteriemii Enterobacteriaceae lub P. aeruginosa u pacjentów z nowotworami hematologicznymi

Strategie metodologiczne Wszyscy pacjenci zgłaszający się do National Cancer Institute z objawami ciężkiej neutropenii (komórki wielojądrzaste <500 komórek/mm3) i gorączką (>38 oC) będą brani pod uwagę przy włączeniu do badania. Przy przyjęciu zostanie pobrany posiew krwi (cewnikowej i obwodowej w przypadku osób z tym samym) lub z dwóch posiewów obwodowych w odstępie 15 minut pomiędzy każdym posiewem. Przed podpisaniem świadomej zgody zostanie poproszony o posiew krwi, ponieważ stanowi on część wstępnego podejścia do tych pacjentów, niezależnie od tego, czy zostaną oni objęci badaniem. Zostaną one podjęte przed podaniem środków przeciwdrobnoustrojowych.

Personel medyczny oddziału chorób zakaźnych dokona oceny kryteriów włączenia i wyłączenia oraz zaprosi kandydata do badania.

Jeżeli pacjent wyrazi zgodę, otrzyma świadomą zgodę na szczegółowe zapoznanie się z nią i wyjaśnienie ewentualnych wątpliwości. Jeżeli zgodzą się na udział, zostaną złożone odpowiednie podpisy.

Randomizacja zostanie przeprowadzona metodą warstwową w dwóch grupach: Grupa 1 – pacjenci z białaczką i Grupa 2 – pacjenci z innymi patologiami hemato-onkologicznymi. Zostaną oni losowo podzieleni na dziesięć bloków i podzieleni na dwie powyższe grupy.

Podawanie schematu leczenia przeciwdrobnoustrojowego P/T lub C/T rozpoczyna się w zależności od grupy, do której zostały przypisane, zgodnie z instrukcjami producenta i zgodnie ze standardami podawania obowiązującymi w INCan.

Odpowiedź kliniczna i mikrobiologiczna zostanie oceniona w ciągu pierwszych 72–96 godzin (przyjmując randomizację jako dzień +1), definiowanych jako przeżycie pacjenta PLUS ustąpienie gorączki PLUS sterylizacja posiewów krwi (pobranych w ciągu pierwszych 72–96 godzin).

Jeśli u pacjenta nie wystąpiła gorączka przez co najmniej 48 godzin i nie wykazano wzrostu w posiewach krwi, zostanie podany antybiotyk przez co najmniej pięć dni.

Czas podawania wynosi co najmniej siedem dni u pacjentów, u których w posiewach krwi obserwuje się wzrost P. aeruginosa lub Enterobacteriaceae.

Pacjenci, u których w posiewach krwi wykazano wzrost bakterii innych niż poprzednie, drożdżaków lub wzrost drobnoustrojów, zostaną wykluczeni z badania.

Rozpatrzone zostanie niepowodzenie leczenia, a w analizie zamiaru leczenia uwzględnione zostaną:

• Jeżeli w posiewie krwi wyhodowany zostanie Enterobacteriaceae lub P. aeruginosa, oporny na przypisany antybiotyk.
• W kontrolnych posiewach krwi pobranych 72–96 godzin po rozpoczęciu antybiotykoterapii stwierdza się wzrost tych samych bakterii.
• Jeżeli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpią objawy niestabilności hemodynamicznej, niewydolności oddechowej, pogorszenia stanu klinicznego lub wstrząsu septycznego, rozważona zostanie zmiana schematu leczenia przeciwdrobnoustrojowego.

Następujące przypadki zostaną uznane za nawrót i uwzględnione w analizie zamiaru leczenia:

• Kiedy na początku izolowany jest ten sam mikroorganizm, rośnie on w posiewach krwi po uzyskaniu ujemnych posiewów krwi.
• Lub w ciągu pierwszych 30 dni po zakończeniu leczenia antybiotykami, biorąc pod uwagę ustąpienie pierwotnego ogniska zakaźnego.

Podczas leczenia nie będą mogli otrzymywać żadnego innego antybiotyku Gram-ujemnego, z wyjątkiem profilaktyki przeciwko P. jirovecci (400/80 mg/dzieńTMP/SMX lub 800/160 mg co 48 godzin).

Liczy się liczba dni stosowania antybiotyków. Zostanie to udokumentowane w przypadku modyfikacji antybiotyku i przyczyny zmiany (niepowodzenie mikrobiologiczne, pogorszenie stanu klinicznego, działania niepożądane związane z lekiem i inne). Pojawienie się biegunki będzie monitorowane i zostanie poproszony o podanie GDH i toksyny Clostridiodes difficile.

Pacjenci będą oceniani codziennie aż do ustąpienia gorączki i do wypisu ze szpitala (jeśli nastąpi to w ciągu pierwszych 14 dni), odnotowując gorączkę i zdarzenia niepożądane, w tym biegunkę, leukocyty i neutrofile. Kontrola będzie prowadzona do +30 dnia od włączenia pacjenta do badania. Jeżeli pacjent zostanie wypisany przed tym terminem, w dniu +30 zostanie wykonana rozmowa telefoniczna w celu sprawdzenia stanu klinicznego.

Ewolucja zostanie sklasyfikowana jako żywa bez infekcji, żywa z klinicznymi lub mikrobiologicznymi danymi dotyczącymi infekcji, również biorąc pod uwagę infekcję C. difficile, martwa z powodu infekcji bez neutropenii, martwa z powodu infekcji z neutropenią, martwa z powodu śmiertelnej choroby lub martwa z innej przyczyny.