Ceftolozan/Tazobactam vs. Piperacillin/Tazobactam zur Behandlung von Bakteriämie bei hämatoonkologischen Patienten

Auf globaler Ebene wurde im letzten Jahrzehnt ein sehr deutlicher Anstieg multiresistenter (MDR) gramnegativer Mikroorganismen beschrieben, insbesondere Enterobacteriaceae, die Beta-Lactamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) produzieren, und MDR Pseudomonas aeruginosa. Dies steht in direktem Zusammenhang mit der Verwendung von Breitbandantibiotika, insbesondere Carbapenemen. Zu den Strategien zur Verringerung der bakteriellen Resistenz gehört die Verwendung von Ceftolozan/Tazobactam (C/T) als „Carbapenem-sparendes“ Antibiotikum. C/T wurde bei hämatoonkologischen Patienten mit schwerer Neutropenie verabreicht, die in Zentren mit einer hohen Prävalenz von Enterobacteriaceae-ESBL und P. aeruginosa MDR mit resistenten Stämmen besiedelt waren.

Ziel der Studie ist der Nachweis der Nichtunterlegenheit zwischen Ceftolozan/Tazobactam und Piperacillin/Tazobactam bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die schwere Neutropenie und Fieber aufweisen, einschließlich Patienten mit Bakteriämie aufgrund von Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa. C/T ist ein Kombinationsantibiotikum mit einem neuen Cephalosporin, das strukturell Ceftazidim ähnelt, plus Tazobactam. Die FDA hat diesen bekannten Beta-Lactamase-Hemmer im Jahr 2018 zur Behandlung intraabdominaler und komplizierter Harnwegsinfektionen zugelassen. Im Jahr 2019 wurde die Indikation auf nosokomiale Pneumonien und solche im Zusammenhang mit mechanischer Beatmung ausgeweitet. In Mexiko wurde es im Juni 2019 zur Vermarktung zugelassen. C/T verfügt über ein breites Wirkungsspektrum, da es gegen ESBL-produzierende Enterobakterien und MDR P. aeruginosa wirkt. In realen Studien mit diesem Antibiotikum bei Patienten mit hämatologischen Malignomen wurde in Berichten und Fallserien ein klinischer Erfolg nachgewiesen, der als therapeutische Option bei Patienten mit Enterobacteriaceae- und P. aeruginosa-Infektionen, insbesondere bei MDR-Erregern, angesehen wird.

Am National Cancer Institute werden seit mehr als 20 Jahren gramnegative Bakterien als die am häufigsten mit Bakteriämie assoziierten Erreger identifiziert, wobei Escherichia coli mit 25 % (41 % ESBL) den ersten Platz einnimmt, gefolgt von Klebsiella sp. in 5,6 % (11,2 % ESBL) und P. aeruginosa in 5,6 % (11,2 % MDR). Das Protokoll zur Kontaktaufnahme und Behandlung hämatoonkologischer Patienten mit schwerer Neutropenie und Fieber besteht darin, eine antimikrobielle Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (P/T) einzuleiten, wenn sie hämodynamisch stabil sind. Bei Patienten, die nach 48 bis 72 Stunden nach Beginn der Antibiotikabehandlung weiterhin Fieber haben, sich klinisch verschlechtern oder bei denen P/T-resistente Bakterien festgestellt werden, wird dies zu einem Carbapenem (normalerweise Meropenem) eskaliert.

Eine randomisierte, offene, nicht unterlegene klinische Studie, in der zwei Antibiotika, P/T vs. C/T, im Verhältnis 1:1 zur Behandlung schwerer Neutropenie und Fieber und/oder der Entwicklung einer Enterobacteriaceae- oder P. aeruginosa-Bakteriämie bei Patienten mit hämatologischen Malignomen verglichen werden

Methodische Strategien Alle Patienten, die mit Anzeichen einer schweren Neutropenie (polymorphkernige Zellen <500 Zellen/mm3) und Fieber (>38 °C) zum National Cancer Institute kommen, werden für die Aufnahme in Betracht gezogen. Bei der Aufnahme werden Blutkulturen entnommen (Katheter und periphere Blutkulturen bei Patienten mit demselben), oder zwei periphere Blutkulturen mit einem Abstand von jeweils 15 Minuten. Vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden Blutkulturen angefordert, da diese Teil der Erstbehandlung dieser Patienten sind, unabhängig davon, ob sie an der Studie teilnehmen. Sie werden vor der Verabreichung antimikrobieller Mittel eingenommen.

Medizinisches Personal der Abteilung für Infektionskrankheiten bewertet die Einschluss- und Ausschlusskriterien und lädt den Kandidaten zur Studie ein.

Wenn der Patient zustimmt, erhält er eine Einverständniserklärung zur detaillierten Prüfung und Erläuterung etwaiger Zweifel. Wenn sie einer Teilnahme zustimmen, werden die entsprechenden Unterschriften geleistet.

Die Randomisierung erfolgt auf der Grundlage einer stratifizierten Methode in zwei Gruppen: Gruppe 1, Patienten mit Leukämie, und Gruppe 2, Patienten mit anderen hämatoonkologischen Pathologien. Sie werden in zehn Blöcke randomisiert und in die beiden oben genannten Gruppen eingeteilt.

Die Verabreichung des antimikrobiellen P/T- oder C/T-Regimes beginnt abhängig von der Gruppe, der sie zugeordnet wurden, und folgt dabei den Anweisungen des Herstellers und den Verabreichungsstandards von INCan.

Das klinische und mikrobiologische Ansprechen wird in den ersten 72–96 Stunden bewertet (Randomisierung als Tag +1), definiert als Patientenüberleben PLUS Abklingen des Fiebers PLUS Sterilisation von Blutkulturen (entnommen innerhalb der ersten 72–96 Stunden).

Wenn Patienten seit mindestens 48 Stunden fieberfrei sind und sich in den Blutkulturen kein Wachstum zeigt, erhalten sie eine mindestens fünftägige Antibiotikabehandlung.

Bei Patienten mit Wachstum von P. aeruginosa oder Enterobacteriaceae in Blutkulturen beträgt die Verabreichungsdauer mindestens sieben Tage.

Patienten, deren Blutkulturen ein Wachstum anderer Bakterien als die vorherigen, Hefepilze oder polymikrobielles Wachstum melden, werden von der Studie ausgeschlossen.

Ein Behandlungsversagen wird berücksichtigt und Folgendes wird in die Intention-to-Treat-Analyse einbezogen:

• Wenn das Wachstum in der Blutkultur Enterobacteriaceae oder P. aeruginosa ist, ist es resistent gegen das zugewiesene Antibiotikum.
• In Kontrollblutkulturen, die 72–96 Stunden nach Beginn der Antibiotikagabe entnommen wurden, kommt es zu einem Wachstum der gleichen Bakterien.
• Wenn der Patient während der Behandlung Anzeichen einer hämodynamischen Instabilität, eines Atemversagens, einer klinischen Verschlechterung oder eines septischen Schocks zeigt, wird eine Änderung des antimikrobiellen Regimes in Betracht gezogen.

Folgendes gilt als Rückfall und wird in die Intention-to-Treat-Analyse einbezogen:

• Wenn derselbe Mikroorganismus zu Beginn isoliert wird, wächst er in Blutkulturen, nachdem negative Blutkulturen vorliegen.
• Oder in den ersten 30 Tagen nach Abschluss der Antibiotikakur, unter Berücksichtigung der Auflösung des primären Infektionsherdes.

Während der Behandlung können sie außer der Prophylaxe gegen P. jirovecci (400/80 mg/Tag TMP/SMX oder 800/160 mg alle 48 Stunden) kein anderes gramnegatives Antibiotikum erhalten.

Die Anzahl der Antibiotika-Tage wird gezählt. Es wird dokumentiert, wann ein Antibiotikum geändert wird, und der Grund für die Änderung (mikrobiologisches Versagen, klinische Verschlechterung, arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse und andere) wird dokumentiert. Das Auftreten von Durchfall wird überwacht und GDH und Toxin gegen Clostridiodes difficile werden abgefragt.

Die Patienten werden täglich bis zum Abklingen des Fiebers und bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus (falls dies in den ersten 14 Tagen geschieht) untersucht. Dabei werden Fieber und unerwünschte Ereignisse, einschließlich Durchfall, Leukozyten und Neutrophile, aufgezeichnet. Die Nachbeobachtung erfolgt bis zum 30. Tag nach Aufnahme des Patienten in die Studie. Wenn der Patient vor diesem Datum entlassen wird, erfolgt am Tag +30 ein Telefonanruf zur Überprüfung des klinischen Status.

Die Entwicklung wird als „lebend ohne Infektion“, „lebend mit klinischen oder mikrobiologischen Daten einer Infektion“ (auch unter Berücksichtigung einer C. difficile-Infektion), „tot durch Infektion ohne Neutropenie“, „tot durch Infektion mit Neutropenie“, „tot durch unheilbare Krankheit“ oder „tot aufgrund einer anderen Ursache“ klassifiziert.