Vaiheen 1 tutkimus kabosantinibistä selumetinibin kanssa pleksimuotoisten neurofibroomien hoitoon (NF113)

1.0 SISÄLLYSkriteerit

1.1. Kaikilla osallistujilla on oltava NF1-diagnoosi, joka perustuu vuoden 2021 tarkistettuihin konsensuskriteereihin.

1.2. Osallistujilla on oltava PN:t, jotka ovat progressiivisia TAI aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta, kuten (mutta ei rajoittuen) pään ja kaulan vaurioita, jotka vaarantavat hengitysteitä tai suuria verisuonia, olkavarren tai lannepunoksen vaurioita, jotka aiheuttavat hermokompressiota ja toiminta, vauriot, jotka aiheuttavat merkittäviä muodonmuutoksia (esim. silmäkuoppavaurioita), raajojen leesiot, jotka aiheuttavat raajan liikakasvua tai toiminnan menetystä, ja kivuliaita vaurioita. Osallistujat, joilla on paraspinaalinen PN, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen. Kasvaimen histologinen vahvistus ei ole välttämätön, mutta sitä tulee harkita, jos on kliinisiä tai radiologisia löydöksiä, jotka koskevat PN:n pahanlaatuista transformaatiota.

1.2.1. Kasvaimen etenemistä varten ilmoittautuneille osallistujille eteneminen määritellään seuraavasti: Uuden PN:n esiintyminen magneettikuvauksessa tai TT:ssä (dokumentoitu verrattuna aikaisempaan MRI- tai TT-kuvaukseen) TAI mitattavissa oleva PN-koon kasvu (≥ 20 %:n kasvu tilavuudessa tai ≥ 13 %:n lisäys kahden pisimmän kohtisuoran halkaisijan tulossa tai ≥ 6 %:n lisäys pisimmän halkaisijan kohdalla, joka on dokumentoitu vertaamalla kahta skannausta (MRI tai CT) 18 kuukauden tai sitä lyhyemmän ajanjakson aikana ennen tämän tutkimuksen arviointia .

1.2.2. Osallistujat, jotka ovat ilmoittautuneet kasvaimiin, jotka aiheuttavat "merkittävää muodonmuutosta" eivätkä täytä muita kriteerejä (eli eivät etene tai aiheuta muuta merkittävää sairastuvuutta), kelvolliset kasvaimet rajoittuvat pään ja kaulan kasvaimiin tai muihin kehon osiin, jotka eivät pysty peittää tavallisia vaatteita. Jotta osallistuja rekisteröidään PN:llä näihin indikaatioihin, tutkimusjohtajan ja/tai apupuheenjohtajan on tarkastettava valokuvat osallistujien kelpoisuuspäätöksen tekemiseksi ennen ilmoittautumista.

1.3. Sairauden tila: Mitattavissa oleva sairaus: Osallistujilla on oltava mitattavissa olevat PN-arvot, jotka ovat soveltuvia volyymiin MRI-analyysiin. Tätä tutkimusta varten kohdeleesio on nähtävä vähintään kolmessa peräkkäisessä MRI-leikeessä ja näkökentän tulee sisältää koko kiinnostava kasvain. Kasvainten on oltava tilavuudeltaan vähintään 3 ml (useimmat PN 3 cm:n pisimmän halkaisijan täyttävät nämä kriteerit). Jos kasvaimen halkaisija on alle 3 cm, osallistuja voi silti olla kelvollinen. Kohde-PN:n magneettikuvaus on tarkastettava keskitetysti ennen rekisteröintiä sen varmistamiseksi, että kasvain on mitattavissa ja soveltuu tilavuusanalyysiin.

1.4. Ikä: Osallistujien tulee olla ≥16-vuotiaita opiskeluhetkellä.

1.5. Suorituskykytaso: Osallistujilla on oltava Karnofsky ³ 50%. Huomautus: Osallistujat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan liikkuviksi suorituspisteiden arvioinnissa.

1.6. Kehon pinta-ala (BSA): Osallistujien pinta-alan on oltava 1,0 m2 tai suurempi.

1.7. Elintoimintojen vaatimukset:

1.7.1. Riittävä luuytimen toiminta Määritelty seuraavasti: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea.

Valkosolujen määrä ≥ 2500/µL Verihiutalemäärä ³ 100 000/ml ilman verensiirtoa Hemoglobiini ³10,0 gm/dl (>5 päivää ilmoittautumisen ja viimeisen punasolusiirron välillä)

1.7.2. Riittävä munuaisten toiminta Määritelty seuraavasti: Maksimi seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella laitosstandardien mukaisesti TAI kreatiniinipuhdistuma, radioisotooppi GFR tai laskettu kreatiniinipuhdistuma käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä ³70 ml/min/1,73 m2.

Cockcroft-Gault-yhtälö:

• Miehet: (140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)
• Naiset: [(140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)] × 0,85 Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g.

1.7.3. Riittävä maksan toiminta Määritelty seuraavasti: Kokonaisbilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) £ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (osallistujille, joilla on Gilbertin tauti ≤ 3 x ULN) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) < 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).

Seerumin albumiini ³ 2,8 g/dl. PT/INR ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 kertaa laboratorion ULN

1.7.4. Riittävä kilpirauhasen toiminta Määritelty seuraavasti: ≤ Asteen 1 tai riittävästi hoidettu oireeton asteen 2 hypotyreoosi.

1.7.5. CPK-taso normaalirajoissa 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

1.7.6. Normaali haiman toiminta: amylaasi- ja lipaasitasot ≤ 1,5 x ULN

1.7.7. Verenpaine normaalin ylärajan sisällä, kuten alla on määritelty. Verenpainelääkkeet ovat sallittuja verenpaineen saavuttamiseksi ULN:n sisällä, mutta niiden on oltava vakaassa verenpainelääkehoidossa ilman muutoksia 30 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.

Nuorten verenpaine (BP) ≤ 90. prosenttipiste iän, pituuden ja sukupuolen mukaan.

Aikuisilla (³18-vuotiailla) systolinen verenpaine ≤130 mmHg ja diastolinen paine ≤80 mmHg.

1.8. Suuri leikkaus: Vain osallistujat, joiden ei odoteta tarvitsevan suurta leikkausta 3 kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta, ovat kelpoisia.

1.9. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten osallistujien ja heidän kumppaniensa tulee sopia käyttävänsä tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten hormonaalista ehkäisyä, injektiota, kohdunsisäistä laitetta, kirurgista sterilointia, mukaan lukien vasektomia, tai hormonaalista implanttia estemenetelmillä (miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Estemenetelmät eivät yksin riitä. Todellinen seksuaalinen raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä sekä miehille että naisille. Hedelmällisessä iässä oleville henkilöille tehdään raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ja heillä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti.

1.10. Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava kaikilta osallistujilta (>18-vuotiaat) tai heidän laillisilta huoltajiltansa (jos osallistuja on alle 18-vuotias). Osallistujien tai laillisten huoltajien on kyettävä ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia, ja heidän on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujia, jotka eivät pysty antamaan tietoista suostumusta/suostumusta, EI oteta mukaan tähän tutkimukseen.

1.11. Halukkuus välttää liiallista altistumista auringolle ja käyttää riittävää aurinkosuojaa, jos auringolle altistuminen on odotettavissa.

1.12. Halukkuus välttää greippien ja Sevillan appelsiinien (sekä muiden näitä hedelmiä sisältävien tuotteiden, kuten greippimehun tai marmeladin) nauttimista tutkimuksen aikana, koska ne voivat vaikuttaa selumetinibin aineenvaihduntaan.

2.0 POISTAMISKRITEERIT

2.1. Todisteet optisesta reitistä tai muusta matala-asteisesta glioomasta, korkea-asteisesta glioomasta, pahanlaatuisesta ääreishermon tuppikasvaimesta tai muusta syövästä/kasvaimesta, joka vaatii hoitoa kemoterapialla, biologisella terapialla tai sädehoidolla.

2.2. Potilaat, joilla on korkea-asteinen gliooma, epätyypillinen tai pahanlaatuinen perifeerinen hermotuppikasvain tai muu pahanlaatuinen kasvain, jotka ovat saaneet hoitoa viimeisten 12 kuukauden aikana. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä ja ihon okasolusyöpä, joille on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.

2.3. Hammastuet tai proteesit, jotka häiritsevät neurofibrooman (-en) volyymianalyysiä.

2.4. Aikaisempi hoito: Osallistujat ovat saattaneet saada hoitoa PN:ään tai muuhun kasvaimeen/pahanlaatuiseen kasvaimeen, mutta heidän on oltava täysin toipuneet lähtötasoon tai CTCAE ≤ asteeseen 1 aikaisempien hoitojen aiheuttamista akuuteista toksisista vaikutuksista kaljuuntumista lukuun ottamatta.

Myelosuppressiivinen kemoterapia: Ei saa olla saanut 28 päivän sisällä tähän tutkimukseen osallistumisesta.

2.5. Hematopoieettiset kasvutekijät: Ei saa olla saanut kasvutekijää, joka tukee verihiutaleiden, puna- tai valkosolujen määrää tai toimintaa 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

2.6. Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 28 päivää (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi) biologisen aineen hoidon päättymisestä. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 28 päivän kuluttua annosta (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi), tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan yli, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Näistä osallistujista on keskusteltava opintojohtajan kanssa tapauskohtaisesti.

2.7. Tutkimuslääkkeet: Vähintään 28 päivää (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi) tutkimuslääkkeen tai systeemisen syöpähoidon päättymisestä. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 28 päivän kuluttua annosta (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi), tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan yli, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Näistä osallistujista on keskusteltava opintojohtajan kanssa tapauskohtaisesti.

- Aiempi hoito kabotsantinibillä tai selumetinibillä on sallittu vain tämän tutkimuksen vaiheen 1 osallistujille (ei vaiheen 1b/2). Osallistujat ovat saaneet aiemmin saaneet kabosantinibia ja/tai MEK-estäjää, mutta eivät samanaikaisesti. Jos osallistujat ovat saaneet joko kabotsantinibia tai selumetinibia aiemmin, heidän on täytynyt sietää joko lääkitystä tälle tutkimukselle suositelluilla aloitusannoksilla tai suurempia, eivätkä he saa lopettaa hoitoa toksisuuden vuoksi. Osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet kabosantinibin yhdistelmän minkä tahansa MEK-estäjän kanssa, eivät ole kelvollisia. Aikaisempaa kabotsantinib- ja/tai selumetinibihoitoa ei sallita vaiheen 1b tai vaiheen 2 osallistujille.

2.8. Sädehoito: 6 kuukautta asiaan liittyvästä kenttäsäteilystä indeksin PN(e)in on oltava kulunut ennen tutkimukseen tuloa; ³ 6 viikkoa on kulunut, jos osallistuja on saanut säteilyä indeksin PN(e) ulkopuolisille alueille Osallistujat, jotka ovat saaneet säteilyä kiertoradalle milloin tahansa aiemmin, eivät ole kelvollisia.

>12 viikkoa on oltava kulunut systeemisen radionuklidihoidon ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä.

Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.

2.9. Leikkaus:

2.9.1. Osallistujat eivät ole kelvollisia, jos PN:n täydellinen resektio hyväksyttävällä sairastuvuusasteella on mahdollista tai jos osallistuja, jolla on toteuttamiskelpoinen leikkausvaihtoehto, jolla on minimaalinen riski kirurgiselle sairastumiselle, kieltäytyy leikkauksesta. Osallistujat, joille tehtiin progressiivinen PN-leikkaus, voivat osallistua tutkimukseen leikkauksen jälkeen edellyttäen, että PN on poistettu epätäydellisesti ja se on mitattavissa.

2.9.2. Mikä tahansa suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

2.9.3. Kaikki pienet leikkaukset (esim. implantoidun verisuonilaitteen sijoittaminen, hampaiden poisto, biopsia tai invasiivinen leikkaus kudosnäytteiden tai kehon nesteiden keräämiseksi neulalla tai troakaarilla, muut kuin rutiininomaiset ääreislaskimot) kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annos.

2.9.4. Osallistujien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

2.10. Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), pienimolekyylisten hepariinien, suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), suoran tekijä Xa:n estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat: Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan)

2.11. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

2.12. Tunnettu kavitoiva(t) keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.

2.13. Sydän- ja verisuonihäiriöt: 2.13.1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 2-4, epästabiili angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta), aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea läppäsydänsairaus, lähtötilan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle LLN:n tai <55 % mitattuna kaikukardiografialla tai laitoksen LLN:llä MUGA:n varalta, vakavista sydämen rytmihäiriöistä, mukaan lukien eteisvärinä.

2.13.2. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), akuutti sepelvaltimon oireyhtymä tai sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

2.13.3. Osallistujat, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos tila on vakaa, oireeton, ja heitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (aspiriinia) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

2.13.4. Lähtötason QTc-aika >450 ms

2.14. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

2.14.1. Osallistujalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeentulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen, yhteisen tai sappitiehyen tukkeutumisesta mahalaukun ulostulon tukos.

2.14.2. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

2.15. Oftalmologiset sairaudet:

2.15.1. Nykyinen tai historiallinen sentraalinen seroottinen retinopatia

2.15.2. Nykyinen tai historiallinen verkkokalvon laskimotukos

2.15.3. Tunnettu silmänsisäinen paine (IOP) >21 mmHg (tai ULN iän mukaan sovitettuna) tai hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta). Osallistujat, joilla on tunnettu glaukooma ja kohonnut silmänpaine, joilla ei ole merkityksellistä näkemystä (vain valon havaitseminen tai ei valon havaitsemista) ja jotka eivät koe glaukoomaan liittyvää kipua, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan tutkimusjohtajan kanssa. Osallistujille, joilla on orbitaalisia pleksiformisia neurofibroomeja, tulee mitata silmänpaine ennen ilmoittautumista.

2.15.4. Osallistujista, joilla on muita merkittäviä poikkeavuuksia silmätutkimuksessa, tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa mahdollisesta kelpoisuudesta.

2.15.5. Oftalmologisia löydöksiä, jotka ovat toissijaisia ​​pitkäaikaisen optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäaikaisen orbito-temporaalisen PN:n (kuten näönmenetys, strabismus) vuoksi, EI pidetä merkittävänä poikkeavuutena opiskella.

2.16. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen osallistumisen tutkimukseen, mukaan lukien:

2.16.1. Vakava ei-parantuva haava, haavauma tai luunmurtuma.

2.16.2. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.

2.16.3. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).

2.16.4. Aktiivinen infektio

2.16.5. Tunnettu HIV-seropositiivisuus tai tunnettu immuunipuutos. HIV-testiä ei vaadita osana tätä tutkimusta, ellei HIV:tä ole kliinisesti epäilty.

2.16.6. Hallitsematon diabetes, vakava aliravitsemus, krooninen maksa- tai munuaissairaus

2.16.7. Elinsiirron historia

2.17. Raskaana oleville tai imettäville naisille.

2.18. Kyvyttömyys niellä tabletteja.

2.19. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.

2.20. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa kabotsantinibin tai selumetinibin imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).

2.21. Osallistujat, jotka tarvitsevat kroonista samanaikaista hoitoa kohtalaisilla/voimakkailla CYP3A4:n indusoijilla tai estäjillä (liite XIII). Osallistujien tulee välttää muiden ei-tutkimukseen kuuluvien lääkkeiden ottamista, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeitä, vaikka se ei ole poissulkemiskriteeri, ellei se ole kliinisesti aiheellista. Osallistujien tulee välttää lääkkeitä, joiden tiedetään joko indusoivan tai estävän maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP1A2 ja CYP2C19 toimintaa, koska tämä saattaa häiritä selumetinibin metaboliaa (liite XIII).

2.22. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut merkittävää lääketieteellisten hoito-ohjeiden noudattamatta jättämistä, eivät halua tai kykene noudattamaan protokollaa tai jotka tutkijan mielestä eivät ehkä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.