Een fase 1-studie van cabozantinib met selumetinib voor plexiforme neurofibromen (NF113)

1.0 INCLUSIEFCRITERIA

1.1. Alle deelnemers moeten een diagnose van NF1 hebben op basis van de in 2021 herziene consensuscriteria.

1.2. Deelnemers moeten PN(s) hebben die progressief zijn OF aanzienlijke morbiditeit veroorzaken, zoals (maar niet beperkt tot) hoofd- en neklaesies die de luchtwegen of grote bloedvaten aantasten, brachiale of lumbale plexuslaesies die zenuwcompressie en verlies van zenuwen veroorzaken. functie, laesies die aanzienlijke misvorming veroorzaken (bijvoorbeeld orbitale laesies), laesies van de extremiteit die hypertrofie van de ledematen of functieverlies veroorzaken, en pijnlijke laesies. Deelnemers met paraspinale PN komen in aanmerking voor deze proef. Histologische bevestiging van de tumor is niet noodzakelijk, maar moet worden overwogen als er klinische of radiografische bevindingen zijn met betrekking tot kwaadaardige transformatie van een PN.

1.2.1. Voor deelnemers die zijn ingeschreven voor tumorprogressie, wordt progressie gedefinieerd als: aanwezigheid van nieuwe PN op MRI of CT (gedocumenteerd in vergelijking met eerdere MRI of CT), OF een meetbare toename in PN-grootte (≥ 20% toename van het volume, of een ≥ 13% toename van het product van de twee langste loodrechte diameters, of een ≥ 6% toename van de langste diameter), gedocumenteerd door vergelijking van twee scans (MRI of CT) in de periode van 18 maanden of minder voorafgaand aan de evaluatie voor dit onderzoek .

1.2.2. Voor deelnemers die zijn ingeschreven voor tumoren die "significante misvorming" veroorzaken zonder aan een ander criterium te voldoen (d.w.z. niet progressief of andere significante morbiditeit veroorzakend), zullen de in aanmerking komende tumoren beperkt blijven tot tumoren van het hoofd en de nek of die op andere delen van het lichaam die niet in staat zijn om verborgen worden door standaardkleding. Om een ​​deelnemer met PN voor deze indicaties in te schrijven, moeten foto's voorafgaand aan de inschrijving worden beoordeeld door een studievoorzitter en/of covoorzitter voor een besluit over de geschiktheid van de deelnemer.

1.3. Ziektestatus: Meetbare ziekte: Deelnemers moeten meetbare PN('s) hebben die vatbaar zijn voor volumetrische MRI-analyse. Voor dit onderzoek moet de doellaesie op ten minste drie opeenvolgende MRI-coupes te zien zijn en moet het gezichtsveld de volledige tumor van belang omvatten. Tumoren moeten een volume van ten minste 3 ml hebben (de meeste PN's met een langste diameter van 3 cm voldoen aan dit criterium). Als de tumor een langste diameter <3 cm heeft, komt de deelnemer mogelijk nog steeds in aanmerking. Voorafgaand aan de inschrijving is een centrale beoordeling van de MRI van de doel-PN vereist om er zeker van te zijn dat de tumor meetbaar is en vatbaar voor volumetrische analyse.

1.4. Leeftijd: Deelnemers moeten ≥16 jaar oud zijn op het moment dat zij aan de studie deelnemen.

1.5. Prestatieniveau: Deelnemers moeten Karnofsky ³ 50% hebben. Let op: Deelnemers die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar wel in een rolstoel zitten, worden voor het beoordelen van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

1.6. Lichaamsoppervlakte (BSA): Deelnemers moeten een BSA hebben van 1,0 m2 of groter.

1.7. Vereisten voor orgaanfuncties:

1.7.1. Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μL zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren.

Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/μL Aantal bloedplaatjes ³ 100.000/ml zonder transfusie Hemoglobine ³10,0 g/dl (>5 dagen tussen inschrijving en laatste RBC-transfusie)

1.7.2. Adequate nierfunctie Gedefinieerd als: Maximaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht volgens institutionele normen OF een creatinineklaring, radio-isotoop GFR of berekende creatinineklaring met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking ³70 ml/min/1,73 m2.

Cockcroft-Gault-vergelijking:

• Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72)
• Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72)] × 0,85 Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g.

1.7.3. Adequate leverfunctie Gedefinieerd als: Totaal bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) £ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (voor deelnemers met de ziekte van Gilbert ≤3x ULN) en alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) < 2,5x de bovengrens van normaal (ULN).

Serumalbumine ³ 2,8 g/dl. PT/INR en partiële tromboplastinetijd (PTT) test < 1,3x de laboratorium-ULN

1.7.4. Adequate schildklierfunctie Gedefinieerd als: ≤ graad 1 of adequaat beheerde asymptomatische graad 2 hypothyreoïdie.

1.7.5. CPK-niveau binnen normale grenzen binnen 14 dagen vanaf het begin van de behandeling.

1.7.6. Normale pancreasfunctie: amylase- en lipaseniveaus ≤ 1,5 x ULN

1.7.7. Bloeddruk binnen de bovengrens van normaal, zoals hieronder gedefinieerd. Antihypertensiva zijn toegestaan ​​om de bloeddruk binnen ULN te bereiken, maar moeten binnen 30 dagen na inschrijving een stabiel antihypertensief regime volgen zonder aanpassingen.

Bij adolescenten een bloeddruk (BP) ≤ 90e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht.

Bij volwassenen (³18 jaar) een systolische bloeddruk ≤130 mmHg en een diastolische bloeddruk ≤80 mmHg.

1.8. Grote operatie: Alleen deelnemers van wie niet wordt verwacht dat ze binnen 3 maanden na inschrijving een grote operatie nodig hebben, komen in aanmerking.

1.9. Seksueel actieve vruchtbare deelnemers en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden, bijvoorbeeld hormonale orale anticonceptie, injectables, spiraaltje, chirurgische sterilisatie inclusief vasectomie, of hormonaal implantaat met barrièremethoden (mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) tijdens het verloop van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Barrièremethoden alleen zijn onvoldoende. Echte seksuele onthouding is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor zowel mannen als vrouwen. Personen die zwanger kunnen worden, zullen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een zwangerschapstest ondergaan en moeten een negatieve zwangerschapstest in urine of serum ondergaan.

1.10. Er moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van alle deelnemers (>18 jaar) of hun wettelijke voogden (als de deelnemer <18 jaar oud is). Deelnemers of wettelijke voogden moeten in staat zijn de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moeten het geïnformeerde toestemmingsdocument hebben ondertekend. Deelnemers die geen geïnformeerde toestemming/instemming kunnen geven, worden NIET voor dit onderzoek ingeschreven.

1.11. Bereidheid om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en adequate zonnebrandcrème te gebruiken als blootstelling aan de zon wordt verwacht.

1.12. Bereidheid om de inname van grapefruit en Sevilla-sinaasappelen (evenals andere producten die deze vruchten bevatten, bijvoorbeeld grapefruitsap of marmelade) tijdens het onderzoek te vermijden, aangezien deze het metabolisme van selumetinib kunnen beïnvloeden.

2.0 UITSLUITINGSCRITERIA

2.1. Bewijs van een optische route of ander laaggradig glioom, hooggradig glioom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor of andere kanker/tumor die behandeling met chemotherapie, biologische therapie of bestralingstherapie vereist.

2.2. Patiënten met een hooggradig glioom, een atypische of kwaadaardige tumor in de perifere zenuwmantel of een andere maligniteit die in de afgelopen 12 maanden een behandeling hebben ondergaan. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan.

2.3. Tandheelkundige beugels of prothesen die de volumetrische analyse van de neurofibromen verstoren.

2.4. Voorafgaande therapie: Deelnemers kunnen een behandeling hebben ondergaan voor een PN of een andere tumor/maligne aandoening, maar moeten volledig hersteld zijn tot de uitgangswaarde of CTCAE ≤ graad 1 van acute toxiciteiten van eerdere therapieën, behalve alopecia.

Myelosuppressieve chemotherapie: mag niet binnen 28 dagen na deelname aan dit onderzoek zijn ontvangen.

2.5. Hematopoëtische groeifactoren: Er mag binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling geen groeifactor zijn toegediend die het aantal bloedplaatjes, rode of witte bloedcellen ondersteunt.

2.6. Biologisch middel (antineoplastisch middel): Ten minste 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) sinds de voltooiing van de behandeling met een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 28 dagen na toediening (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is), moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat er bijwerkingen optreden. Deze deelnemers moeten geval per geval met de studievoorzitter worden besproken.

2.7. Onderzoeksgeneesmiddelen: Ten minste 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) sinds de voltooiing van de behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of een systemische behandeling tegen kanker. Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 28 dagen na toediening (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is), moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat er bijwerkingen optreden. Deze deelnemers moeten geval per geval met de studievoorzitter worden besproken.

- Voorafgaande behandeling met cabozantinib of selumetinib is alleen toegestaan ​​voor deelnemers aan fase 1 van dit onderzoek (niet fase 1b/2). Deelnemers kunnen eerder cabozantinib en/of een MEK-remmer hebben gekregen, maar niet tegelijkertijd. Als deelnemers eerder cabozantinib of selumetinib hebben gekregen, moeten ze beide medicijnen hebben verdragen bij de aanbevolen aanvangsdoses voor dit onderzoek of hoger en mogen ze de behandeling niet hebben stopgezet vanwege toxiciteit. Deelnemers die eerder de combinatie van cabozantinib met een MEK-remmer hebben gekregen, komen niet in aanmerking. Voorafgaande behandeling met cabozantinib en/of selumetinib is niet toegestaan ​​voor deelnemers aan Fase 1b of Fase 2.

2.8. Radiotherapie: 6 maanden vanaf betrokken veldstraling tot index-PN('s) moeten zijn verstreken vóór deelname aan het onderzoek; ³ Er moeten 6 weken zijn verstreken als de deelnemer straling heeft ontvangen in gebieden buiten de index PN(s). Deelnemers die op enig moment eerder straling in de baan hebben ontvangen, komen niet in aanmerking.

Er moeten >12 weken zijn verstreken tussen de systemische behandeling met radionucliden en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Deelnemers met klinisch relevante aanhoudende complicaties als gevolg van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.

2.9. Chirurgie:

2.9.1. Deelnemers komen niet in aanmerking als volledige resectie van een PN met aanvaardbare morbiditeit haalbaar is, of als een deelnemer met een haalbare chirurgische optie met minimaal risico op chirurgische morbiditeit een operatie weigert. Deelnemers die een operatie hebben ondergaan voor een progressieve PN komen na de operatie in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat de PN onvolledig is gereseceerd en meetbaar is.

2.9.2. Elke grote operatie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

2.9.3. Alle kleine operaties (bijvoorbeeld de plaatsing van een geïmplanteerd vasculair apparaat, tandextracties, biopsie of een invasieve operatieve procedure voor het verkrijgen van weefselmonsters of lichaamsvloeistoffen met behulp van een naald of trocar, anders dan routinematige perifere veneuze toegang) binnen 1 maand vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling.

2.9.4. Deelnemers moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers met klinisch relevante aanhoudende complicaties als gevolg van een eerdere operatie komen niet in aanmerking.

2.10. Gelijktijdige antistolling met coumarinemiddelen (bijv. warfarine), heparines met een laag molecuulgewicht, directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane anticoagulantia zijn de volgende: Profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine ter bescherming van het hart (volgens lokaal geldende richtlijnen)

2.11. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van >0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

2.12. Bekende caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.

2.13. Hart- en vaatziekten: 2.13.1. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 2-4, onstabiele angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie), eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige hartklepziekte, linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) op baseline onder de LLN of <55% gemeten met echocardiografie of de LLN van de instelling voor MUGA, ernstige hartritmestoornissen waaronder atriale fibrillatie.

2.13.2. Beroerte (waaronder transiënte ischemische aanval [TIA]), acuut coronair syndroom of myocardinfarct (MI), of ander ischemisch voorval, of trombo-embolisch voorval (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

2.13.3. Deelnemers met een diagnose van incidentele, subsegmentale PE of DVT binnen 6 maanden worden toegelaten als ze stabiel en asymptomatisch zijn en behandeld worden met een stabiele dosis toegestane antistollingsmiddel (aspirine) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

2.13.4. Basislijn QTc-interval >450 msec

2.14. Maagdarmstelselaandoeningen, inclusief aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

2.14.1. De deelnemer heeft aanwijzingen voor een tumor die het maag-darmkanaal binnendringt, een actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of de galwegen, of obstructie van de maaguitgang.

2.14.2. Buikfistel, maag-darmperforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

2.15. Oftalmologische aandoeningen:

2.15.1. Huidig ​​of voorgeschiedenis van centrale sereuze retinopathie

2.15.2. Huidige of geschiedenis van retinale veneuze occlusie

2.15.3. Bekende intraoculaire druk (IOD) >21 mmHg (of ULN aangepast aan de leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht de IOD). Deelnemers met bekend glaucoom en verhoogde IOD die geen betekenisvol zicht hebben (alleen lichtperceptie of geen lichtperceptie) en geen pijn ervaren die verband houdt met het glaucoom, kunnen in aanmerking komen na overleg met de studievoorzitter. Bij deelnemers met orbitale plexiforme neurofibromen moet de IOP vóór inschrijving worden gemeten.

2.15.4. Deelnemers met enige andere significante afwijking bij oogheelkundig onderzoek moeten met de studievoorzitter worden besproken om te bepalen of zij in aanmerking komen.

2.15.5. Oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan langdurig bestaand glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of scheelzien) of langdurige orbito-temporale PN (zoals verlies van gezichtsvermogen, scheelzien) worden NIET als een significante afwijking beschouwd in het kader van de studie.

2.16. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek zouden uitsluiten, waaronder:

2.16.1. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.

2.16.2. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.

2.16.3. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).

2.16.4. Actieve infectie

2.16.5. Een bekende geschiedenis van HIV-seropositiviteit of bekende immuundeficiëntie. HIV-testen zijn niet vereist als onderdeel van deze proef, tenzij er klinisch vermoeden bestaat dat er HIV is.

2.16.6. Ongecontroleerde diabetes, ernstige ondervoeding, chronische lever- of nierziekte

2.16.7. Geschiedenis van orgaantransplantatie

2.17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

2.18. Onvermogen om tabletten door te slikken.

2.19. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.

2.20. Verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van cabozantinib of selumetinib aanzienlijk kunnen veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).

2.21. Deelnemers die een chronische gelijktijdige behandeling met matige/sterke CYP3A4-inductoren of -remmers nodig hebben (bijlage XIII). Hoewel dit geen uitsluitingscriterium is, moeten deelnemers, tenzij dit klinisch geïndiceerd is, vermijden om andere aanvullende niet-onderzoeksmedicijnen te gebruiken die de onderzoeksmedicatie kunnen verstoren. Deelnemers moeten medicijnen vermijden waarvan bekend is dat ze de activiteit van de microsomale iso-enzymen CYP1A2 en CYP2C19 in de lever induceren of remmen, omdat dit het metabolisme van selumetinib kan verstoren (bijlage XIII).

2.22. Deelnemers met een voorgeschiedenis van aanzienlijke niet-naleving van medische regimes, die niet bereid of niet in staat zijn om aan het protocol te voldoen, of die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan de veiligheidsmonitoringvereisten van het onderzoek.