Studie 1. fáze Cabozantinibu se selumetinibem pro plexiformní neurofibromy (NF113)

1.0 KRITÉRIA ZAHRNUTÍ

1.1. Všichni účastníci musí mít diagnózu NF1 na základě revidovaných kritérií konsenzu z roku 2021.

1.2. Účastníci musí mít PN, které jsou progresivní NEBO způsobují významnou nemocnost, jako jsou (ale nejen) léze hlavy a krku, které ohrožují dýchací cesty nebo velké cévy, léze brachiálního nebo bederního plexu, které způsobují kompresi nervů a ztrátu funkce, léze způsobující významné znetvoření (např. orbitální léze), léze končetiny, které způsobují hypertrofii končetiny nebo ztrátu funkce, a bolestivé léze. Účastníci s paraspinální PN budou způsobilí pro tuto zkoušku. Histologické potvrzení tumoru není nutné, ale mělo by být zváženo, pokud existují klinické nebo radiografické nálezy týkající se maligní transformace PN.

1.2.1. U účastníků zařazených pro progresi nádoru je progrese definována jako: Přítomnost nové PN na MRI nebo CT (zdokumentovaná srovnáním s předchozí MRI nebo CT), NEBO měřitelné zvýšení velikosti PN (≥ 20% zvýšení objemu nebo ≥ 13% zvýšení součinu dvou nejdelších kolmých průměrů nebo ≥ 6% zvýšení nejdelšího průměru) dokumentované srovnáním dvou skenů (MRI nebo CT) v časovém období 18 měsíců nebo méně před hodnocením pro tuto studii .

1.2.2. U účastníků zapsaných pro nádory způsobující „významné zohavení“, aniž by splňovali jiné kritérium (tj. neprogresivní nebo způsobující jinou významnou nemocnost), budou způsobilé nádory omezeny na nádory hlavy a krku nebo ty na jiných částech těla, které nejsou schopny být zakryt standardním oděvem. Aby bylo možné zapsat účastníka s PN pro tyto indikace, musí být fotografie před registrací zkontrolovány vedoucím studie a/nebo spolupředsedou za účelem rozhodnutí o způsobilosti účastníka.

1.3. Stav onemocnění: Měřitelné onemocnění: Účastníci musí mít měřitelné PN, které je možné provést volumetrické analýze MRI. Pro účely této studie musí být cílová léze vidět na alespoň 3 po sobě jdoucích řezech MRI a zorné pole musí obsahovat celý sledovaný nádor. Nádory musí mít objem alespoň 3 ml (většina PN 3 cm v nejdelším průměru toto kritérium splňuje). Pokud je nádor <3 cm v nejdelším průměru, účastník může být stále způsobilý. Před zařazením do studie je vyžadována centrální kontrola MRI cílové PN, aby se zajistilo, že nádor je měřitelný a podléhající volumetrické analýze.

1.4. Věk: Účastníci musí mít v době vstupu do studie ≥16 let.

1.5. Úroveň výkonu: Účastníci musí mít Karnofsky ³ 50 %. Poznámka: Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro hodnocení skóre výkonu.

1.6. Body Surface Area (BSA): Účastníci musí mít BSA 1,0 m2 nebo větší.

1.7. Požadavky na funkci orgánů:

1.7.1. Adekvátní funkce kostní dřeně Definována jako: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.

Počet bílých krvinek ≥ 2500/µL Počet krevních destiček ³ 100 000/ml bez transfuze Hemoglobin ³10,0 gm/dl (>5 dní mezi zařazením do studie a poslední transfuzí červených krvinek)

1.7.2. Adekvátní funkce ledvin Definováno jako: Maximální sérový kreatinin na základě věku/pohlaví podle institucionálních standardů NEBO clearance kreatininu, radioizotopová GFR nebo vypočtená clearance kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ³70 ml/min/1,73 m2.

Cockcroft-Gaultova rovnice:

• Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)
• Ženy: [(140 - věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85 Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), popř. Bílkoviny v moči ≤ 1 g za 24 hodin.

1.7.3. Adekvátní jaterní funkce Definováno jako: Celkový bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) £ 1,5x horní hranice normy (ULN) pro věk (pro účastníky s Gilbertovou chorobou ≤3x ULN) a alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) < 2,5x horní hranice normálu (ULN).

Sérový albumin ³ 2,8 g/dl. PT/INR a test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3x laboratorní ULN

1.7.4. Přiměřená funkce štítné žlázy Definována jako: ≤ 1. stupeň nebo adekvátně zvládnutá asymptomatická hypotyreóza 2. stupně.

1.7.5. Hladina CPK v normálních mezích do 14 dnů od zahájení léčby.

1.7.6. Normální funkce pankreatu: hladiny amylázy a lipázy ≤ 1,5 x ULN

1.7.7. Krevní tlak v horní hranici normálu, jak je definováno níže. Antihypertenziva jsou přípustná k dosažení krevního tlaku v rámci ULN, ale musí být na stabilním antihypertenzním režimu bez úprav do 30 dnů od zařazení.

U dospívajících je krevní tlak (TK) ≤ 90. percentil pro věk, výšku a pohlaví.

U dospělých (³18 let) systolický krevní tlak ≤130 mmHg a diastolický tlak ≤80 mmHg.

1.8. Velký chirurgický zákrok: Způsobilí jsou pouze účastníci, u kterých se neočekává, že budou potřebovat velký chirurgický zákrok do 3 měsíců po zápisu.

1.9. Sexuálně aktivní plodné účastnice a jejich partneři musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce, např. hormonální orální antikoncepce, injekcemi, nitroděložním tělískem, chirurgickou sterilizací včetně vazektomie nebo hormonálním implantátem s bariérovými metodami (mužský kondom, ženský kondom nebo bránice se spermicidním gelem). v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Samotné bariérové ​​metody jsou nedostatečné. Skutečná sexuální abstinence je přijatelnou metodou antikoncepce pro muže i ženy. Osobám ve fertilním věku bude proveden těhotenský test do 7 dnů před první dávkou studijní léčby a musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru.

1.10. Písemný informovaný souhlas musí být získán od všech účastníků (>18 let) nebo jejich zákonných zástupců (pokud je účastník <18 let). Účastníci nebo zákonní zástupci musí být schopni porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí podepsat dokument informovaného souhlasu. Účastníci, kteří nebudou schopni poskytnout informovaný souhlas/souhlas, NEBUDOU do této studie zařazeni.

1.11. Ochota vyhýbat se nadměrnému slunění a používat přiměřenou ochranu proti slunečnímu záření, pokud se sluneční záření očekává.

1.12. Ochota vyhnout se požití grapefruitu a sevillských pomerančů (stejně jako jiných produktů obsahujících toto ovoce, např. grapefruitový džus nebo marmeláda), protože mohou ovlivnit metabolismus selumetinibu.

2.0 KRITÉRIA VYLOUČENÍ

2.1. Důkazy o optické dráze nebo jiném gliomu nízkého stupně, gliomu vysokého stupně, maligním tumoru pochvy periferního nervu nebo jiné rakovině/nádoru vyžadujícím léčbu chemoterapií, biologickou terapií nebo radiační terapií.

2.2. Pacienti s gliomem vysokého stupně, atypickým nebo maligním tumorem pochvy periferního nervu nebo jiným maligním onemocněním, kteří byli léčeni v posledních 12 měsících. Mezi výjimky patří bazaliom kůže a spinocelulární karcinom kůže, které prošly potenciálně kurativní terapií.

2.3. Zubní rovnátka nebo protézy, které interferují s volumetrickou analýzou neurofibromu (neurofibromů).

2.4. Předchozí terapie: Účastníci mohli podstoupit léčbu PN nebo jiného nádoru/malignity, ale musí se plně zotavit na výchozí hodnotu nebo CTCAE ≤ 1. stupeň z akutní toxicity z předchozích terapií s výjimkou alopecie.

Myelosupresivní chemoterapie: Nesmí být podána do 28 dnů od vstupu do této studie.

2.5. Hematopoetické růstové faktory: Nesmí dostat růstový faktor, který podporuje počet nebo funkci krevních destiček, červených nebo bílých krvinek, do 14 dnů od zahájení léčby.

2.6. Biologické (antineoplastické činidlo): Minimálně 28 dní (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) od ukončení léčby biologickým přípravkem. U látek, u kterých jsou známé nežádoucí účinky vyskytující se po více než 28 dnech po podání (nebo 5 poločasech podle toho, co je delší), musí být toto období prodlouženo nad dobu, během níž je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Tito účastníci musí být projednáni s předsedou studie případ od případu.

2.7. Zkoumaná léčiva: Nejméně 28 dní (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) od ukončení léčby hodnoceným léčivem nebo systémové protinádorové léčby. U látek, u kterých jsou známé nežádoucí účinky vyskytující se po více než 28 dnech po podání (nebo 5 poločasech podle toho, co je delší), musí být toto období prodlouženo nad dobu, během níž je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Tito účastníci musí být projednáni s předsedou studie případ od případu.

- Předchozí léčba cabozantinibem nebo selumetinibem je povolena pouze účastníkům fáze 1 této studie (nikoli fáze 1b/2). Účastníci mohli již dříve dostávat cabozantinib a/nebo inhibitor MEK, ale ne současně. Pokud účastníci dříve dostávali buď cabozantinib nebo selumetinib, museli tolerovat buď léky v doporučených vstupních dávkách pro tuto studii nebo vyšších a nesměli přerušit léčbu z důvodu toxicity. Účastníci, kteří dříve dostávali kombinaci cabozantinibu s jakýmkoli inhibitorem MEK, nebudou způsobilí. Předchozí léčba cabozantinibem a/nebo selumetinibem nebude účastníkům fáze 1b nebo fáze 2 povolena.

2.8. Radiační terapie: před vstupem do studie musí uplynout 6 měsíců od ozařování v příslušném poli do indexu PN; ³ Pokud účastník obdržel záření do oblastí mimo index PN(s) musí uplynout 6 týdnů. Účastníci, kteří byli ozáření na oběžnou dráhu kdykoli dříve, nejsou způsobilí.

Mezi systémovou léčbou radionuklidy a první dávkou studijní léčby musí uplynout >12 týdnů.

Účastníci s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodní.

2.9. Chirurgická operace:

2.9.1. Účastníci nejsou způsobilí, pokud je proveditelná kompletní resekce PN s přijatelnou morbiditou nebo pokud účastník s proveditelnou chirurgickou možností s minimálním rizikem chirurgické morbidity operaci odmítne. Účastníci, kteří podstoupili operaci pro progresivní PN, budou po operaci způsobilí vstoupit do studie za předpokladu, že PN byla neúplně resekována a je měřitelná.

2.9.2. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

2.9.3. Jakékoli menší chirurgické zákroky (např. umístění implantovaného cévního zařízení, extrakce zubů, biopsie nebo invazivní operační postup pro odběr vzorků tkáně nebo tělesných tekutin pomocí jehly nebo trokaru, jiné než rutinní periferní žilní vstup) během 1 měsíce před prvním dávka studijní léčby.

2.9.4. Účastníci musí podstoupit úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Účastníci s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilí.

2.10. Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), hepariny s nízkou molekulovou hmotností, přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolená antikoagulancia jsou následující: Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic)

2.11. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza >0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.

2.12. Známé kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.

2.13. Kardiovaskulární poruchy: 2.13.1. Městnavé srdeční selhání 2.–4. třídy podle New York Heart Association, nestabilní angina pectoris (stupeň II-IV Kanadské kardiovaskulární společnosti navzdory lékařské léčbě), předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo závažné onemocnění chlopní, výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) pod LLN nebo <55 % měřeno echokardiografií nebo LLN instituce pro MUGA, závažné srdeční arytmie včetně fibrilace síní.

2.13.2. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), akutní koronární syndrom nebo infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

2.13.3. Účastníci s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT do 6 měsíců jsou povoleni, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (aspirin) po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.

2.13.4. Výchozí interval QTc >450 msec

2.14. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

2.14.1. Účastník má prokázané nádory pronikající do GI traktu, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu, nebo obstrukce vývodu žaludku.

2.14.2. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

2.15. Oftalmologické stavy:

2.15.1. Současná nebo anamnéza centrální serózní retinopatie

2.15.2. Současná nebo anamnéza okluze retinální žíly

2.15.3. Známý nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg (nebo ULN upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP). Účastníci se známým glaukomem a zvýšeným NOT, kteří nemají smysluplné vidění (pouze vnímání světla nebo žádné vnímání světla) a nepociťují bolest související s glaukomem, mohou být způsobilí po diskusi s vedoucím studie. Účastníci s orbitálními plexiformními neurofibromy by si měli před zařazením změřit IOP.

2.15.4. Účastníci s jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření by měli být prodiskutováni s vedoucím studie ohledně potenciální způsobilosti.

2.15.5. Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhotrvajícímu gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbito-temporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU považovány za významnou abnormalitu pro účely studie.

2.16. Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii, včetně:

2.16.1. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.

2.16.2. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.

2.16.3. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).

2.16.4. Aktivní infekce

2.16.5. Známá anamnéza séropozitivity HIV nebo známé imunodeficience. Testování na HIV nebude součástí této studie, pokud není klinicky podezření na HIV.

2.16.6. Nekontrolovaný diabetes, těžká podvýživa, chronické onemocnění jater nebo ledvin

2.16.7. Historie transplantace orgánů

2.17. Těhotné nebo kojící ženy.

2.18. Neschopnost polykat tablety.

2.19. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.

2.20. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci cabozantinibu nebo selumetinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).

2.21. Účastníci, kteří vyžadují chronickou souběžnou léčbu středně silnými/silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4 (příloha XIII). I když to není vylučovací kritérium, pokud to není klinicky indikováno, účastníci by se měli vyvarovat užívání dalších dalších léků, které nejsou ve studii, které mohou interferovat se studijními léky. Účastníci by se měli vyvarovat léků, o kterých je známo, že buď indukují nebo inhibují aktivitu jaterních mikrozomálních izoenzymů CYP1A2 a CYP2C19, protože to může interferovat s metabolismem selumetinibu (příloha XIII).

2.22. Účastníci s anamnézou významného nedodržování lékařských režimů, kteří nejsou ochotni nebo schopni dodržovat protokol, nebo kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.