Исследование фазы 1 применения кабозантиниба с селуметинибом при лечении плексиформных нейрофибром (NF113)

1.0 КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1.1. У всех участников должен быть диагноз NF1 на основании пересмотренных консенсусных критериев 2021 года.

1.2. У участников должны быть ПН, которые прогрессируют ИЛИ вызывают значительные заболевания, такие как (но не ограничиваясь ими) поражения головы и шеи, которые нарушают проходимость дыхательных путей или магистральных сосудов, поражения плечевого или поясничного сплетения, которые вызывают сдавление нервов и потерю функции, поражения, вызывающие значительное уродство (например, поражения глазницы), поражения конечностей, вызывающие гипертрофию или потерю функции конечностей, и болезненные поражения. Участники с параспинальной ПП будут иметь право на участие в этом исследовании. Гистологическое подтверждение опухоли не является необходимым, но его следует учитывать при наличии клинических или рентгенологических данных, свидетельствующих о злокачественной трансформации ПН.

1.2.1. Для участников, зарегистрированных по поводу прогрессирования опухоли, прогрессирование определяется как: наличие нового ПН на МРТ или КТ (документировано путем сравнения с предыдущим МРТ или КТ), ИЛИ измеримое увеличение размера ПН (увеличение объема ≥ 20% или ≥ Увеличение произведения двух самых длинных перпендикулярных диаметров на 13% или увеличение самого длинного диаметра на ≥ 6%), документированное путем сравнения двух сканирований (МРТ или КТ) в период времени 18 месяцев или менее до оценки для этого исследования. .

1.2.2. Для участников, зарегистрированных по поводу опухолей, вызывающих «значительное уродство» без соответствия другому критерию (т. е. не прогрессирующих или вызывающих другие значительные заболевания), подходящие опухоли будут ограничены опухолями головы и шеи или опухолями на других участках тела, которые не могут быть скрыты стандартной одеждой. Чтобы зарегистрировать участника с ПП по этим показаниям, фотографии должны быть просмотрены руководителем исследования и/или сопредседателем для принятия решения относительно соответствия участника критериям до регистрации.

1.3. Статус заболевания: Измеримое заболевание: участники должны иметь измеримые ПЧ, поддающиеся объемному МРТ-анализу. Для целей этого исследования целевое поражение должно быть видно как минимум на 3 последовательных срезах МРТ, а поле зрения должно содержать всю интересующую опухоль. Опухоли должны иметь объем не менее 3 мл (большинство ПН диаметром 3 см соответствуют этому критерию). Если опухоль имеет размер <3 см в наибольшем диаметре, участник все равно может иметь право на участие. Перед включением в исследование требуется центральный обзор МРТ целевого ПН, чтобы убедиться, что опухоль измерима и поддается объемному анализу.

1.4. Возраст: на момент включения в исследование участникам должно быть ≥16 лет.

1,5. Уровень успеваемости: Участники должны иметь балл Карновского ³ 50%. Примечание. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки успеваемости.

1.6. Площадь поверхности тела (BSA): участники должны иметь BSA не менее 1,0 м2.

1.7. Требования к функциям органов:

1.7.1. Адекватная функция костного мозга. Определяется как: Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл Количество тромбоцитов ³ 100 000/мл без переливания Гемоглобин ³ 10,0 г/дл (>5 дней между регистрацией и последним переливанием эритроцитов)

1.7.2. Адекватная функция почек определяется как: максимальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола в соответствии с институциональными стандартами ИЛИ клиренс креатинина, радиоизотопная СКФ или расчетный клиренс креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта ³70 мл/мин/1,73. м2.

Уравнение Кокрофта-Голта:

• Мужчины: (140 - возраст) x вес (кг)/(сывороточный креатинин [мг/дл] ​​× 72)
• Женщины: [(140 - возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85 Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или Белок в суточной моче ≤ 1 г.

1.7.3. Адекватная функция печени определяется как: общий билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) £ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для возраста (для участников с болезнью Жильбера < 3 x ВГН) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ). и щелочная фосфатаза (ЩФ) < 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).

Сывороточный альбумин ³ 2,8 г/дл. ПВ/МНО и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,3x от лабораторной ВГН

1.7.4. Адекватная функция щитовидной железы Определяется как: ≤ 1 степень или адекватно купированный бессимптомный гипотиреоз 2 степени.

1.7.5. Уровень КФК в пределах нормы в течение 14 дней от начала лечения.

1.7.6. Нормальная функция поджелудочной железы: уровни амилазы и липазы ≤ 1,5 x ВГН.

1.7.7. Артериальное давление в пределах верхней границы нормы, как определено ниже. Антигипертензивные препараты разрешены для достижения артериального давления в пределах ВГН, однако необходимо соблюдать стабильный антигипертензивный режим без каких-либо корректировок в течение 30 дней после включения.

У подростков артериальное давление (АД) ≤ 90-го перцентиля в зависимости от возраста, роста и пола.

У взрослых (≥18 лет) систолическое артериальное давление ≤130 мм рт. ст. и диастолическое давление ≤80 мм рт. ст.

1.8. Крупное хирургическое вмешательство: право на участие имеют только участники, которым не потребуется серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после регистрации.

1.9. Сексуально активные фертильные участники и их партнеры должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции, например, гормональную оральную контрацепцию, инъекции, внутриматочную спираль, хирургическую стерилизацию, включая вазэктомию, или гормональный имплантат с барьерными методами (мужской презерватив, женский презерватив или диафрагма со спермицидным гелем). в ходе исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Одних лишь барьерных методов недостаточно. Истинное сексуальное воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью как для мужчин, так и для женщин. Лицам детородного возраста будет проведен тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата, и они должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке.

1.10. Письменное информированное согласие должно быть получено от всех участников (>18 лет) или их законных опекунов (если участнику <18 лет). Участники или законные опекуны должны быть способны понимать и соблюдать требования протокола и должны подписать документ об информированном согласии. Участники, неспособные предоставить информированное согласие/согласие, НЕ будут включены в это исследование.

1.11. Готовность избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную солнцезащитную защиту, если ожидается пребывание на солнце.

1.12. Готовность избегать употребления грейпфрутов и севильских апельсинов (а также других продуктов, содержащих эти фрукты, например, грейпфрутового сока или мармелада) во время исследования, поскольку они могут повлиять на метаболизм селуметиниба.

2.0 КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

2.1. Признаки зрительного пути или другой глиомы низкой степени злокачественности, глиомы высокой степени злокачественности, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов или другого рака/опухоли, требующих лечения химиотерапией, биологической терапией или лучевой терапией.

2.2. Пациенты с глиомой высокой степени злокачественности, атипичной или злокачественной опухолью оболочек периферических нервов или другими злокачественными новообразованиями, получавшими лечение в течение последних 12 месяцев. Исключения включают базальноклеточную карциному кожи и плоскоклеточную карциному кожи, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.

2.3. Зубные брекеты или протезы, которые мешают объемному анализу нейрофибромы.

2.4. Предыдущая терапия: участники могли получать лечение от ПН или другой опухоли/злокачественного новообразования, но должны были полностью выздороветь до исходного уровня или CTCAE ≤ степени 1 от острой токсичности от предшествующего лечения, за исключением алопеции.

Миелосупрессивная химиотерапия: не должен быть получен в течение 28 дней после включения в это исследование.

2.5. Гематопоэтические факторы роста: не должен получать фактор роста, который поддерживает количество или функцию тромбоцитов, красных или лейкоцитов в течение 14 дней после начала терапии.

2.6. Биологический препарат (противоопухолевый агент): не менее 28 дней (или 5 периодов полураспада в зависимости от того, что дольше) с момента завершения терапии биологическим агентом. Для препаратов, у которых выявлены нежелательные явления, возникшие в течение 28 дней после введения (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше), этот период должен быть продлен за пределы времени, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений. Эти участники должны обсуждаться с руководителем исследования в каждом конкретном случае.

2.7. Исследуемые препараты: не менее 28 дней (или 5 периодов полураспада в зависимости от того, что больше) с момента завершения терапии исследуемым препаратом или системного противоракового лечения. Для препаратов, у которых выявлены нежелательные явления, возникшие в течение 28 дней после введения (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше), этот период должен быть продлен за пределы времени, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений. Эти участники должны обсуждаться с руководителем исследования в каждом конкретном случае.

- Предварительное лечение кабозантинибом или селуметинибом разрешено только участникам фазы 1 этого исследования (не фазы 1b/2). Участники могли ранее получать кабозантиниб и/или ингибитор МЕК, но не одновременно. Если участники ранее получали кабозантиниб или селуметиниб, они должны были переносить любой препарат в рекомендованных для этого исследования начальных дозах или выше и не должны прекращать терапию из-за токсичности. Участники, которые ранее получали комбинацию кабозантиниба с любым ингибитором МЕК, не будут иметь права на участие. Предварительное лечение кабозантинибом и/или селуметинибом не будет разрешено участникам фазы 1b или фазы 2.

2.8. Лучевая терапия: до включения в исследование должно пройти 6 месяцев с момента проведения полевого облучения до индекса PN(s); ³ Должно пройти 6 недель, если участник получил облучение в областях за пределами индекса PN(s). Участники, получившие облучение орбиты в любое время ранее, не имеют права на участие.

Между системным лечением радионуклидами и первой дозой исследуемого препарата должно пройти >12 недель.

Участники с клинически значимыми продолжающимися осложнениями в результате предшествующей лучевой терапии не имеют права на участие.

2.9. Операция:

2.9.1. Участники не имеют права участвовать в программе, если возможна полная резекция ПН с приемлемой заболеваемостью или если участник, у которого есть осуществимый вариант хирургического вмешательства с минимальным риском хирургической заболеваемости, отказывается от операции. Участники, перенесшие операцию по поводу прогрессирующего ПН, будут иметь право участвовать в исследовании после операции при условии, что ПН была резецирована не полностью и ее можно измерить.

2.9.2. Любая серьезная операция в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

2.9.3. Любые незначительные операции (например, установка имплантированного сосудистого устройства, удаление зубов, биопсия или инвазивная оперативная процедура для забора образцов тканей или жидкостей организма с использованием иглы или троакара, за исключением обычного доступа к периферическим венам) в течение 1 месяца до первой операции. доза исследуемого препарата.

2.9.4. Перед первой дозой исследуемого препарата участники должны полностью заживить раны, полученные после обширной или небольшой операции. Участники с клинически значимыми продолжающимися осложнениями в результате предшествующей операции не имеют права на участие.

2.10. Сопутствующая антикоагулянтная терапия кумариновыми препаратами (например, варфарином), низкомолекулярными гепаринами, прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешены следующие антикоагулянты: Профилактическое применение низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с местными применимыми рекомендациями).

2.11. Клинически значимая гематурия, рвота с кровью или кровохарканье объемом >0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другие случаи значительного кровотечения в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

2.12. Известные кавитирующие поражения легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.

2.13. Сердечно-сосудистые нарушения: 2.13.1. Застойная сердечная недостаточность 2–4 класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия (II–IV степень по Канадскому сердечно-сосудистому обществу, несмотря на медикаментозную терапию), предшествующая или текущая кардиомиопатия или тяжелая болезнь клапанов сердца, исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже LLN. или <55%, измеренных с помощью эхокардиографии или LLN учреждения для MUGA, серьезных сердечных аритмий, включая фибрилляцию предсердий.

2.13.2. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), острый коронарный синдром или инфаркт миокарда (ИМ), или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

2.13.3. Участники с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются при условии стабильности, бессимптомности и лечения стабильной дозой разрешенного антикоагулянта (аспирина) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

2.13.4. Исходный интервал QTc >450 мс

2.14. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

2.14.1. У участника есть признаки поражения опухолью желудочно-кишечного тракта, активной язвенной болезни, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона), дивертикулита, холецистита, симптоматического холангита или аппендицита, острого панкреатита, острой обструкции протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.

2.14.2. Брюшной свищ, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой исследуемого препарата.

2.15. Офтальмологические заболевания:

2.15.1. Центральная серозная ретинопатия в настоящее время или в анамнезе.

2.15.2. Текущая или предшествующая окклюзия вен сетчатки.

2.15.3. Известное внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт.ст. (или ВГН с учетом возраста) или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД). Участники с известной глаукомой и повышенным ВГД, у которых нет полноценного зрения (только световосприятие или отсутствие световосприятия) и не испытывают боли, связанной с глаукомой, могут иметь право на участие после обсуждения с руководителем исследования. Участникам с орбитальными плексиформными нейрофибромами перед включением в исследование необходимо измерить ВГД.

2.15.4. Участники с любыми другими значительными отклонениями при офтальмологическом осмотре должны быть обсуждены с руководителем исследования на предмет потенциального права на участие.

2.15.5. Офтальмологические проявления, вторичные по отношению к длительной глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительной орбитально-височной ПН (например, потеря зрения, косоглазие) НЕ будут считаться значительными отклонениями для целей исследования. изучать.

2.16. Другие клинически значимые расстройства, которые могут препятствовать безопасному участию в исследовании, в том числе:

2.16.1. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.

2.16.2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.

2.16.3. Нарушение функции печени от умеренной до тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью).

2.16.4. Активная инфекция

2.16.5. Известная история серопозитивности к ВИЧ или известный иммунодефицит. Тестирование на ВИЧ в рамках этого исследования не потребуется, если нет клинического подозрения на ВИЧ.

2.16.6. Неконтролируемый диабет, тяжелое недоедание, хронические заболевания печени или почек.

2.16.7. История трансплантации органов

2.17. Беременные или кормящие женщины.

2.18. Невозможность глотать таблетки.

2.19. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.

2.20. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут существенно изменить всасывание кабозантиниба или селуметиниба (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).

2.21. Участники, которым требуется постоянное сопутствующее лечение умеренными/сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 (Приложение XIII). Хотя это и не является критерием исключения, за исключением клинических показаний, участникам следует избегать приема других дополнительных неучаствующих в исследовании лекарств, которые могут мешать действию исследуемых лекарств. Участникам следует избегать приема лекарств, которые, как известно, индуцируют или ингибируют активность печеночных микросомальных изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, поскольку это может влиять на метаболизм селуметиниба (Приложение XIII).

2.22. Участники, в анамнезе которых наблюдалось значительное несоблюдение режима лечения, которые не желают или не могут соблюдать протокол или которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.