En fas 1-studie av Cabozantinib med Selumetinib för plexiforma neurofibromer (NF113)

1.0 INKLUSIONSKRITERIER

1.1. Alla deltagare måste ha diagnosen NF1 baserat på 2021 års reviderade konsensuskriterier.

1.2. Deltagarna måste ha PN(s) som är progressiva ELLER orsakar betydande sjuklighet, såsom (men inte begränsat till) huvud- och halsskador som äventyrar luftvägarna eller stora kärl, plexus brachialis eller lumbala plexusskador som orsakar nervkompression och förlust av funktion, lesioner som orsakar betydande vanställning (t.ex. orbitala lesioner), lesioner i extremiteten som orsakar extremitetshypertrofi eller funktionsförlust och smärtsamma lesioner. Deltagare med paraspinal PN kommer att vara berättigade till denna prövning. Histologisk bekräftelse av tumören är inte nödvändig men bör övervägas om det finns kliniska eller röntgenologiska fynd gällande malign transformation av en PN.

1.2.1. För deltagare som är inskrivna för tumörprogression definieras progression som: Förekomst av nytt PN på MRT eller CT (dokumenterat i jämförelse med tidigare MRT eller CT), ELLER En mätbar ökning av PN-storlek (≥ 20 % ökning av volymen, eller en ≥ 13 % ökning av produkten av de två längsta vinkelräta diametrarna, eller en ≥ 6 % ökning av den längsta diametern) dokumenterad genom jämförelse av två skanningar (MRT eller CT) under en tidsperiod på 18 månader eller mindre före utvärdering för denna studie .

1.2.2. För deltagare som är inskrivna för tumörer som orsakar "betydande vanställdhet" utan att uppfylla något annat kriterium (d.v.s. inte progressiv eller orsakar annan signifikant sjuklighet), kommer kvalificerade tumörer att begränsas till tumörer i huvud och hals eller de på andra delar av kroppen som inte kan döljas av standardplagg. För att registrera en deltagare med PN för dessa indikationer måste fotografierna granskas av en studieordförande och/eller biordförande för beslut om deltagares behörighet före registreringen.

1.3. Sjukdomsstatus: Mätbar sjukdom: Deltagarna måste ha mätbara PN(er) som är mottagliga för volymetrisk MRI-analys. För syftet med denna studie måste målskadan ses på minst 3 på varandra följande MRI-skivor och synfältet måste innehålla hela tumören av intresse. Tumörer måste vara minst 3 ml i volym (de flesta PN 3 cm i längsta diameter kommer att uppfylla detta kriterium). Om tumören är <3 cm i längsta diameter, kan deltagaren fortfarande vara berättigad. Central granskning av MRI av mål-PN krävs före inskrivning för att säkerställa att tumören är mätbar och mottaglig för volymetrisk analys.

1.4. Ålder: Deltagarna måste vara ≥16 år vid tidpunkten för studieinträde.

1.5. Prestationsnivå: Deltagare måste ha Karnofsky ³ 50%. Obs: Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande för att bedöma prestationspoängen.

1.6. Body Surface Area (BSA): Deltagare måste ha en BSA på 1,0 m2 eller mer.

1.7. Organfunktionskrav:

1.7.1. Adekvat benmärgsfunktion Definierat som: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.

Antal vita blodkroppar ≥ 2500/µL Trombocytantal ³ 100 000/ml utan transfusion Hemoglobin ³10,0 gm/dL (>5 dagar mellan inskrivning och sista RBC-transfusion)

1.7.2. Adekvat njurfunktion Definierat som: Maximalt serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt institutionella standarder ELLER kreatininclearance, radioisotop GFR eller beräknat kreatininclearance med Cockcroft-Gaults ekvation ³70ml/min/1,73 m2.

Cockcroft-Gault ekvation:

• Hanar: (140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
• Kvinnor: [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g.

1.7.3. Adekvat leverfunktion Definieras som: Totalt bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) £ 1,5x övre normalgräns (ULN) för ålder (för deltagare med Gilberts sjukdom ≤3x ULN), och alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) < 2,5x den övre normalgränsen (ULN).

Serumalbumin ³ 2,8 g/dL. PT/INR och partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3x laboratoriets ULN

1.7.4. Adekvat sköldkörtelfunktion Definieras som: ≤ Grad 1 eller adekvat hanterad asymtomatisk grad 2 hypotyreos.

1.7.5. CPK-nivå inom normala gränser inom 14 dagar från behandlingsstart.

1.7.6. Normal pankreasfunktion: amylas- och lipasnivåer ≤ 1,5 x ULN

1.7.7. Blodtryck inom den övre normalgränsen enligt definitionen nedan. Antihypertensiva medel är tillåtna för att uppnå blodtryck inom ULN, men måste vara på stabil antihypertensiv regim utan justeringar inom 30 dagar efter inskrivningen.

Hos ungdomar är ett blodtryck (BP) ≤ 90:e percentilen för ålder, längd och kön.

Hos vuxna (³18 år), ett systoliskt blodtryck ≤130 mmHg och ett diastoliskt tryck på ≤80 mmHg.

1.8. Stor operation: Endast deltagare som inte förväntas behöva större operation inom 3 månader efter registreringen är berättigade.

1.9. Sexuellt aktiva fertila deltagare och deras partner måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder, t.ex. hormonell oral preventivmetod, injicerbara medel, intrauterin anordning, kirurgisk sterilisering inklusive vasektomi, eller hormonimplantat med barriärmetoder (manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och under 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Bara barriärmetoder är otillräckliga. Sann sexuell avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel för både män och kvinnor. Personer i fertil ålder kommer att ges ett graviditetstest inom 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen och måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest.

1.10. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas från alla deltagare (>18 år) eller deras vårdnadshavare (om deltagaren är <18 år). Deltagare eller vårdnadshavare måste vara kapabla att förstå och följa protokollets krav och måste ha undertecknat det informerade samtyckesdokumentet. Deltagare som inte kan ge informerat samtycke/samtycke kommer INTE att registreras i denna studie.

1.11. Villighet att undvika överdriven exponering för sol och använd adekvat solskyddsmedel om solexponering förväntas.

1.12. Villighet att undvika intag av grapefrukt och Sevilla apelsiner (liksom andra produkter som innehåller dessa frukter, t.ex. grapefruktjuice eller marmelad) under studien, eftersom dessa kan påverka selumetinib metabolism.

2.0 EXKLUSIONSKRITERIER

2.1. Bevis på en optisk väg eller annat låggradigt gliom, höggradigt gliom, malign perifer nervslidstumör eller annan cancer/tumör som kräver behandling med kemoterapi, biologisk terapi eller strålbehandling.

2.2. Patienter med höggradigt gliom, atypisk eller malign tumör i perifer nervslide eller annan malignitet som fått behandling under de senaste 12 månaderna. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden och skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi.

2.3. Tandskenor eller proteser som stör volymetrisk analys av neurofibromen.

2.4. Tidigare terapi: Deltagarna kan ha fått behandling för en PN eller annan tumör/malignitet men måste ha återhämtat sig helt till baseline eller CTCAE ≤ Grad 1 från akuta toxiciteter från tidigare terapier förutom alopeci.

Myelosuppressiv kemoterapi: Får inte ha fått inom 28 dagar efter inträde i denna studie.

2.5. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Får inte ha fått en tillväxtfaktor som stödjer antalet blodplättar, röda eller vita blodkroppar eller funktion inom 14 dagar efter påbörjad behandling.

2.6. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 28 dagar (eller 5 halveringstider beroende på vilken som är längre) sedan behandlingen med ett biologiskt medel avslutats. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 28 dagar efter administrering (eller 5 halveringstider beroende på vilken som är längre), måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Dessa deltagare måste diskuteras med studieordföranden från fall till fall.

2.7. Undersökningsläkemedel: Minst 28 dagar (eller 5 halveringstider beroende på vad som är längre) efter avslutad behandling med ett prövningsläkemedel eller systemisk anticancerbehandling. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 28 dagar efter administrering (eller 5 halveringstider beroende på vilken som är längre), måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Dessa deltagare måste diskuteras med studieordföranden från fall till fall.

- Tidigare behandling med cabozantinib eller selumetinib är endast tillåten för deltagare i fas 1 av denna studie (inte fas 1b/2). Deltagarna kan tidigare ha fått cabozantinib och/eller en MEK-hämmare men inte samtidigt. Om deltagarna har fått antingen cabozantinib eller selumetinib tidigare måste de ha tolererat antingen medicin vid de rekommenderade ingångsdoserna för denna studie eller högre och får inte ha avbrutit behandlingen på grund av toxicitet. Deltagare som har fått kombinationen av cabozantinib med någon MEK-hämmare tidigare kommer inte att vara berättigade. Tidigare behandling med cabozantinib och/eller selumetinib kommer inte att tillåtas för deltagare i fas 1b eller fas 2.

2.8. Strålbehandling: 6 månader från involverad fältstrålning till index PN(s) måste ha förflutit innan studiestart; ³ 6 veckor måste ha förflutit om deltagare har mottagit strålning till områden utanför index PN(s) Deltagare som mottagit strålning till omloppsbanan någon gång tidigare är inte behöriga.

>12 veckor måste ha förflutit mellan systemisk behandling med radionuklider och första dos av studiebehandlingen.

Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.

2.9. Kirurgi:

2.9.1. Deltagare är inte berättigade om fullständig resektion av en PN med acceptabel sjuklighet är genomförbar, eller om en deltagare med ett genomförbart kirurgiskt alternativ med minimal risk för kirurgisk sjuklighet vägrar operation. Deltagare som opererades för en progressiv PN kommer att vara berättigade att delta i studien efter operationen, förutsatt att PN var ofullständigt resekerat och är mätbart.

2.9.2. Eventuell större operation inom 3 månader före första dos av studiebehandlingen.

2.9.3. Alla mindre operationer (t.ex. placering av en implanterad vaskulär enhet, tandextraktioner, biopsi eller ett invasivt operativt ingrepp för att ta vävnadsprover eller kroppsvätskor med hjälp av en nål eller trokar, annat än rutinmässig perifer venös åtkomst) inom 1 månad före första gången dos av studiebehandling.

2.9.4. Deltagarna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

2.10. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), lågmolekylära hepariner, direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande: Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer)

2.11. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av >0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen av studiebehandlingen.

2.12. Kända kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.

2.13. Kardiovaskulära störningar: 2.13.1. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 2-4, instabil angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling), tidigare eller pågående kardiomyopati, eller allvarlig hjärtklaffsjukdom, baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under LLN eller <55 % mätt med ekokardiografi eller institutionens LLN för MUGA, allvarliga hjärtarytmier inklusive förmaksflimmer.

2.13.2. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), akut kranskärlssyndrom eller hjärtinfarkt (MI), eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

2.13.3. Deltagare med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlas med en stabil dos av tillåten antikoagulering (aspirin) i minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen.

2.13.4. Baslinje QTc-intervall >450 msek

2.14. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

2.14.1. Deltagaren har bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symtomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.

2.14.2. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.

2.15. Oftalmologiska tillstånd:

2.15.1. Aktuell eller historia av central serös retinopati

2.15.2. Aktuell eller historia av retinal venocklusion

2.15.3. Känt intraokulärt tryck (IOP) >21 mmHg (eller ULN justerat efter ålder) eller okontrollerat glaukom (oavsett IOP). Deltagare med känt glaukom och ökad IOP som inte har meningsfull syn (endast ljusuppfattning eller ingen ljusuppfattning) och inte upplever smärta relaterad till glaukom, kan vara berättigade efter diskussion med studieordföranden. Deltagare med orbitala plexiforma neurofibroma bör ha IOP mätt före inskrivningen.

2.15.4. Deltagare med någon annan betydande avvikelse vid oftalmisk undersökning bör diskuteras med studieordföranden för eventuell behörighet.

2.15.5. Oftalmologiska fynd sekundära till långvarigt gliom i synvägen (såsom synförlust, blekhet i synnerven eller skelning) eller långvarig orbito-temporal PN (såsom synförlust, skelning) kommer INTE att betraktas som en signifikant abnormitet med avseende på studie.

2.16. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säker studiedeltagande, inklusive:

2.16.1. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.

2.16.2. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.

2.16.3. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).

2.16.4. Aktiv infektion

2.16.5. En känd historia av HIV-seropositivitet eller känd immunbrist. HIV-testning kommer inte att krävas som en del av denna studie, om inte HIV är kliniskt misstänkt.

2.16.6. Okontrollerad diabetes, allvarlig undernäring, kronisk lever- eller njursjukdom

2.16.7. Historia om organtransplantation

2.17. Gravida eller ammande kvinnor.

2.18. Oförmåga att svälja tabletter.

2.19. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.

2.20. Nedsatt gastrointestinal funktion eller gastrointestinal sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av cabozantinib eller selumetinib (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).

2.21. Deltagare som behöver kronisk samtidig behandling av måttliga/starka CYP3A4-inducerare eller hämmare (bilaga XIII). Även om det inte är ett uteslutningskriterium, såvida inte det är kliniskt indicerat, bör deltagarna undvika att ta andra ytterligare läkemedel som inte ingår i studien som kan störa studiemedicinerna. Deltagarna bör undvika mediciner som är kända för att antingen inducera eller hämma aktiviteten av levermikrosomala isoenzymer CYP1A2 och CYP2C19, eftersom detta kan störa metabolismen av selumetinib (bilaga XIII).

2.22. Deltagare med en historia av betydande bristande efterlevnad av medicinska regimer, är ovilliga eller oförmögna att följa protokollet, eller som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien.