Uno studio di fase 1 su cabozantinib con selumetinib per i neurofibromi plessiformi (NF113)

1.0 CRITERI DI INCLUSIONE

1.1. Tutti i partecipanti devono avere una diagnosi di NF1 basata sui criteri di consenso rivisti del 2021.

1.2. I partecipanti devono avere PN progressiva O che causano morbilità significativa, come (ma non limitate a) lesioni della testa e del collo che compromettono le vie aeree o i grandi vasi, lesioni del plesso brachiale o lombare che causano compressione dei nervi e perdita di funzione, lesioni che causano deturpazioni significative (ad esempio, lesioni orbitali), lesioni delle estremità che causano ipertrofia degli arti o perdita di funzionalità e lesioni dolorose. I partecipanti con PN paraspinale saranno idonei per questo studio. La conferma istologica del tumore non è necessaria ma dovrebbe essere presa in considerazione se ci sono risultati clinici o radiografici riguardanti la trasformazione maligna di una PN.

1.2.1. Per i partecipanti arruolati per la progressione del tumore, la progressione è definita come: Presenza di una nuova PN alla risonanza magnetica o alla TC (documentata rispetto alla precedente risonanza magnetica o TC), OPPURE un aumento misurabile delle dimensioni della PN (aumento ≥ 20% del volume o un aumento ≥ Aumento del 13% nel prodotto dei due diametri perpendicolari più lunghi, o un aumento ≥ 6% del diametro più lungo) documentato dal confronto di due scansioni (MRI o TC) nel periodo di tempo di 18 mesi o meno prima della valutazione per questo studio .

1.2.2. Per i partecipanti arruolati per tumori che causano "deturpazione significativa" senza soddisfare un altro criterio (vale a dire, non progressivi o che causano altra morbilità significativa), i tumori idonei saranno limitati ai tumori della testa e del collo o quelli su altre aree del corpo che non sono in grado di essere nascosto da indumenti standard. Per iscrivere un partecipante con PN per queste indicazioni, le fotografie devono essere esaminate da un presidente dello studio e/o da un co-presidente per decidere in merito all'idoneità del partecipante prima dell'iscrizione.

1.3. Stato della malattia: malattia misurabile: i partecipanti devono avere PN misurabili suscettibili all'analisi MRI volumetrica. Ai fini di questo studio, la lesione target deve essere vista su almeno 3 sezioni MRI consecutive e il campo visivo deve contenere l'intero tumore di interesse. I tumori devono avere un volume di almeno 3 ml (la maggior parte dei PN con diametro maggiore di 3 cm soddisferà questo criterio). Se il tumore ha un diametro maggiore <3 cm, il partecipante potrebbe comunque essere idoneo. Prima dell'arruolamento è necessaria una revisione centrale della risonanza magnetica della PN target per garantire che il tumore sia misurabile e suscettibile di analisi volumetrica.

1.4. Età: i partecipanti devono avere almeno 16 anni al momento dell'ingresso nello studio.

1.5. Livello di prestazione: i partecipanti devono avere Karnofsky ³ 50%. Nota: i partecipanti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati ambulatoriali per valutare il punteggio della prestazione.

1.6. Area di superficie corporea (BSA): i partecipanti devono avere una BSA di 1,0 m2 o superiore.

1.7. Requisiti per la funzione dell'organo:

1.7.1. Adeguata funzione del midollo osseo Definita come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.

Conta dei globuli bianchi ≥ 2.500/μL Conta delle piastrine ≥ 100.000/ml senza trasfusione Emoglobina ≥ 10,0 g/dl (>5 giorni tra l'arruolamento e l'ultima trasfusione di globuli rossi)

1.7.2. Funzione renale adeguata Definita come: creatinina sierica massima in base all'età/sesso secondo gli standard istituzionali OPPURE clearance della creatinina, GFR del radioisotopo o clearance della creatinina calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault ≥70 ml/min/1,73 m2.

Equazione di Cockcroft-Gault:

• Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)
• Donne: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85 rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), oppure Proteine ​​urinarie delle 24 ore ≤ 1 g.

1.7.3. Funzione epatica adeguata Definita come: bilirubina totale (somma di coniugato + non coniugato) £ 1,5x limite superiore della norma (ULN) per età (per i partecipanti con malattia di Gilbert ≤3x ULN) e alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).

Albumina sierica ³ 2,8 g/dL. PT/INR e test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 volte l'ULN di laboratorio

1.7.4. Adeguata funzione tiroidea Definita come: ipotiroidismo asintomatico di Grado 2 ≤ Grado 1 o adeguatamente gestito.

1.7.5. Livello di CPK entro i limiti normali entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.

1.7.6. Funzione pancreatica normale: livelli di amilasi e lipasi ≤ 1,5 x ULN

1.7.7. Pressione sanguigna entro il limite superiore della norma come definito di seguito. Gli antipertensivi sono ammessi per raggiungere la pressione arteriosa entro l'ULN, tuttavia devono essere sottoposti a un regime antipertensivo stabile senza aggiustamenti entro 30 giorni dall'arruolamento.

Negli adolescenti, pressione arteriosa (PA) ≤ 90° percentile per età, altezza e sesso.

Negli adulti (≥18 anni di età), pressione arteriosa sistolica ≤130 mmHg e pressione diastolica ≤80 mmHg.

1.8. Intervento chirurgico maggiore: sono idonei solo i partecipanti per i quali non si prevede necessitino di un intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi dall'iscrizione.

1.9. I partecipanti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, ad esempio contraccezione orale ormonale, iniettabili, dispositivo intrauterino, sterilizzazione chirurgica inclusa vasectomia o impianto ormonale con metodi di barriera (preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida). durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soli metodi di barriera non sono sufficienti. La vera astinenza sessuale è un metodo accettabile di controllo delle nascite sia per gli uomini che per le donne. Le persone in età fertile verranno sottoposte a un test di gravidanza entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e dovranno avere un test di gravidanza su urina o siero negativo.

1.10. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto da tutti i partecipanti (> 18 anni di età) o dai loro tutori legali (se il partecipante ha < 18 anni di età). I partecipanti o i tutori legali devono essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e devono aver firmato il documento di consenso informato. I partecipanti che non sono in grado di fornire consenso/assenso informato NON saranno arruolati in questo studio.

1.11. Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e a utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole.

1.12. Disponibilità a evitare l'ingestione di pompelmi e arance di Siviglia (così come di altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) durante lo studio, poiché questi potrebbero influenzare il metabolismo di selumetinib.

2.0 CRITERI DI ESCLUSIONE

2.1. Evidenza di un percorso ottico o altro glioma a basso grado, glioma ad alto grado, tumore maligno della guaina dei nervi periferici o altro cancro/tumore che richiede trattamento con chemioterapia, terapia biologica o radioterapia.

2.2. Pazienti con glioma ad alto grado, tumore atipico o maligno della guaina dei nervi periferici o altri tumori maligni che hanno ricevuto un trattamento negli ultimi 12 mesi. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

2.3. Apparecchi dentali o protesi che interferiscono con l'analisi volumetrica del/i neurofibroma/i.

2.4. Terapia precedente: i partecipanti potrebbero aver ricevuto un trattamento per una PN o altro tumore/tumori maligni, ma devono essersi completamente ripresi al basale o CTCAE ≤ Grado 1 dalle tossicità acute derivanti da terapie precedenti, ad eccezione dell'alopecia.

Chemioterapia mielosoppressiva: non deve essere stata ricevuta entro 28 giorni dall'ingresso in questo studio.

2.5. Fattori di crescita ematopoietici: non devono aver ricevuto un fattore di crescita che supporti il ​​numero o la funzione delle piastrine, dei globuli rossi o bianchi entro 14 giorni dall'inizio della terapia.

2.6. Biologico (agente antineoplastico): almeno 28 giorni (o 5 emivite a seconda di quale sia il più lungo) dal completamento della terapia con un agente biologico. Per gli agenti che hanno manifestato eventi avversi verificatisi oltre 28 giorni dopo la somministrazione (o 5 emivite a seconda di quale sia il periodo più lungo), questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. Questi partecipanti devono essere discussi con la presidenza dello studio caso per caso.

2.7. Farmaci sperimentali: almeno 28 giorni (o 5 emivite a seconda di quale sia il periodo più lungo) dal completamento della terapia con un farmaco sperimentale o un trattamento antitumorale sistemico. Per gli agenti che hanno manifestato eventi avversi verificatisi oltre 28 giorni dopo la somministrazione (o 5 emivite a seconda di quale sia il periodo più lungo), questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. Questi partecipanti devono essere discussi con la presidenza dello studio caso per caso.

- Il trattamento precedente con cabozantinib o selumetinib è consentito solo ai partecipanti alla Fase 1 di questo studio (non alla Fase 1b/2). I partecipanti potrebbero aver ricevuto in precedenza cabozantinib e/o un inibitore di MEK ma non contemporaneamente. Se i partecipanti hanno ricevuto cabozantinib o selumetinib in precedenza, devono aver tollerato entrambi i farmaci alle dosi di ingresso raccomandate per questo studio o superiori e non devono aver interrotto la terapia a causa della tossicità. I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza la combinazione di cabozantinib con qualsiasi inibitore di MEK non saranno idonei. Un precedente trattamento con cabozantinib e/o selumetinib non sarà consentito ai partecipanti alla Fase 1b o alla Fase 2.

2.8. Radioterapia: devono essere trascorsi 6 mesi dalla radiazione del campo coinvolto all'indice PN prima dell'ingresso nello studio; ³ Devono essere trascorse 6 settimane se il partecipante ha ricevuto radiazioni in aree esterne all'indice PN. I partecipanti che hanno ricevuto radiazioni in orbita in qualsiasi momento in precedenza non sono idonei.

Devono essere trascorse più di 12 settimane tra il trattamento sistemico con radionuclidi e la prima dose del trattamento in studio.

I partecipanti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da una precedente radioterapia non sono idonei.

2.9. Chirurgia:

2.9.1. I partecipanti non sono idonei se è fattibile la resezione completa di una PN con morbilità accettabile o se un partecipante con un'opzione chirurgica fattibile con rischio minimo di morbilità chirurgica rifiuta l'intervento chirurgico. I partecipanti sottoposti a intervento chirurgico per una PN progressiva potranno entrare nello studio dopo l'intervento chirurgico, a condizione che la PN sia stata resecata in modo incompleto e sia misurabile.

2.9.2. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

2.9.3. Qualsiasi intervento chirurgico minore (ad esempio, il posizionamento di un dispositivo vascolare impiantato, estrazioni dentarie, biopsia o una procedura operativa invasiva per il prelievo di campioni di tessuto o fluidi corporei utilizzando un ago o un trequarti, diversa dall'accesso venoso periferico di routine) entro 1 mese prima del primo dose del trattamento in studio.

2.9.4. I partecipanti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da un precedente intervento chirurgico non sono idonei.

2.10. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), eparine a basso peso molecolare, inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), betrixaban inibitore diretto del fattore Xa o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti: Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili)

2.11. Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di >0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

2.12. Lesioni polmonari cavitanti note o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.

2.13. Disturbi cardiovascolari: 2.13.1. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 2-4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile (grado II-IV della Canadian Cardiovascolare Society nonostante la terapia medica), cardiomiopatia precedente o attuale o grave malattia cardiaca valvolare, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale inferiore all'LLN o <55% misurato mediante ecocardiografia o LLN dell'istituto per MUGA, aritmie cardiache gravi inclusa la fibrillazione atriale.

2.13.2. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), sindrome coronarica acuta o infarto miocardico (MI) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

2.13.3. I partecipanti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulante consentito (aspirina) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

2.13.4. Intervallo QTc basale >450 msec

2.14. Patologie gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

2.14.1. Il partecipante ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. Morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.

2.14.2. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

2.15. Condizioni oftalmologiche:

2.15.1. Attuale o storia di retinopatia sierosa centrale

2.15.2. Attuale o storia di occlusione della vena retinica

2.15.3. Pressione intraoculare nota (IOP) >21 mmHg (o ULN aggiustato in base all'età) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP). I partecipanti con glaucoma noto e aumento della PIO che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) e non avvertono dolore correlato al glaucoma, possono essere idonei dopo aver discusso con il presidente dello studio. I partecipanti con neurofibromi plessiformi orbitali devono sottoporsi alla misurazione della IOP prima dell'iscrizione.

2.15.4. I partecipanti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico devono essere discussi con il presidente dello studio per la potenziale idoneità.

2.15.5. Reperti oftalmologici secondari a glioma della via ottica di lunga durata (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga durata (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini del studio.

2.16. Altri disturbi clinicamente significativi che potrebbero precludere una partecipazione sicura allo studio, tra cui:

2.16.1. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.

2.16.2. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.

2.16.3. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).

2.16.4. Infezione attiva

2.16.5. Una storia nota di sieropositività HIV o immunodeficienza nota. Il test dell'HIV non sarà richiesto come parte di questo studio, a meno che non si sospetti clinicamente l'HIV.

2.16.6. Diabete non controllato, malnutrizione grave, malattie croniche del fegato o dei reni

2.16.7. Storia del trapianto d'organo

2.17. Donne in gravidanza o in allattamento.

2.18. Impossibilità di deglutire le compresse.

2.19. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.

2.20. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di cabozantinib o selumetinib (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).

2.21. Partecipanti che richiedono un trattamento concomitante cronico con induttori o inibitori moderati/forti del CYP3A4 (Appendice XIII). Sebbene non costituisca un criterio di esclusione, a meno che non sia indicato clinicamente, i partecipanti devono evitare di assumere altri farmaci aggiuntivi non in studio che potrebbero interferire con i farmaci in studio. I partecipanti devono evitare farmaci noti per indurre o inibire l'attività degli isoenzimi microsomiali epatici CYP1A2 e CYP2C19, poiché ciò potrebbe interferire con il metabolismo di selumetinib (Appendice XIII).

2.22. Partecipanti con una storia di significativa non conformità ai regimi medici, che non sono disposti o non sono in grado di rispettare il protocollo o che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.