Et fase 1-studie af cabozantinib med selumetinib til plexiforme neurofibromer (NF113)

1.0 INKLUSIONSKRITERIER

1.1. Alle deltagere skal have en diagnose NF1 baseret på 2021 reviderede konsensuskriterier.

1.2. Deltagerne skal have PN(er), der er progressive ELLER forårsager betydelig sygelighed, såsom (men ikke begrænset til) hoved- og nakkelæsioner, der kompromitterer luftvejene eller store kar, plexus brachiale eller lumbale plexuslæsioner, der forårsager nervekompression og tab af funktion, læsioner, der forårsager betydelig vansiring (f.eks. orbitale læsioner), læsioner i ekstremiteten, der forårsager ekstremitetshypertrofi eller funktionstab, og smertefulde læsioner. Deltagere med paraspinal PN vil være berettiget til dette forsøg. Histologisk bekræftelse af tumor er ikke nødvendig, men bør overvejes, hvis der er kliniske eller radiografiske fund vedrørende malign transformation af en PN.

1.2.1. For deltagere, der er tilmeldt tumorprogression, defineres progression som: Tilstedeværelse af ny PN på MR eller CT (dokumenteret ved sammenligning med tidligere MR eller CT), ELLER En målbar stigning i PN-størrelse (≥ 20 % stigning i volumen, eller en ≥ 13 % stigning i produktet af de to længste vinkelrette diametre eller en ≥ 6 % stigning i den længste diameter) dokumenteret ved sammenligning af to scanninger (MRI eller CT) i tidsrummet på 18 måneder eller mindre forud for evalueringen for denne undersøgelse .

1.2.2. For deltagere, der er tilmeldt tumorer, der forårsager "betydelig vansiring" uden at opfylde et andet kriterium (dvs. ikke fremadskridende eller forårsager anden signifikant sygelighed), vil kvalificerede tumorer være begrænset til tumorer i hoved og hals eller på andre områder af kroppen, som ikke er i stand til at skjules af standardbeklædning. For at tilmelde en deltager med PN til disse indikationer, skal fotografier gennemgås af en studieformand og/eller medformand med henblik på beslutning om deltagerberettigelse før tilmelding.

1.3. Sygdomsstatus: Målbar sygdom: Deltagerne skal have målbare PN(er), der kan anvendes til volumetrisk MR-analyse. Til formålet med denne undersøgelse skal mållæsionen ses på mindst 3 på hinanden følgende MR-skiver, og synsfeltet skal indeholde hele tumoren af ​​interesse. Tumorer skal være mindst 3 ml i volumen (de fleste PN 3 cm i længste diameter vil opfylde dette kriterium). Hvis tumoren er <3 cm i længste diameter, kan deltageren stadig være berettiget. Central gennemgang af MRI af mål-PN er påkrævet før tilmelding for at sikre, at tumoren er målbar og modtagelig for volumetrisk analyse.

1.4. Alder: Deltagerne skal være ≥16 år på tidspunktet for studiestart.

1.5. Præstationsniveau: Deltagerne skal have Karnofsky ³ 50%. Bemærk: Deltagere, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som er oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante til vurdering af præstationsscore.

1.6. Body Surface Area (BSA): Deltagere skal have en BSA på 1,0 m2 eller mere.

1.7. Organfunktionskrav:

1.7.1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Defineret som: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor.

Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/µL Trombocyttal ³ 100.000/ml uden transfusion Hæmoglobin ³10,0 gm/dL (>5 dage mellem indskrivning og sidste RBC-transfusion)

1.7.2. Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som: Maksimal serumkreatinin baseret på alder/køn i henhold til institutionelle standarder ELLER en kreatininclearance, radioisotop GFR eller beregnet kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen ³70ml/min/1,73 m2.

Cockcroft-Gault ligning:

• Mænd: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
• Kvinder: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.

1.7.3. Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som: Total bilirubin (sum af konjugeret + ukonjugeret) £ 1,5x øvre normalgrænse (ULN) for alder (for deltagere med Gilberts sygdom ≤3x ULN), og alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) , og alkalisk fosfatase (ALP) < 2,5x den øvre grænse for normal (ULN).

Serumalbumin ³ 2,8 g/dL. PT/INR og partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3x laboratoriets ULN

1.7.4. Tilstrækkelig skjoldbruskkirtelfunktion Defineret som: ≤ Grad 1 eller tilstrækkeligt behandlet asymptomatisk grad 2 hypothyroidisme.

1.7.5. CPK-niveau inden for normale grænser inden for 14 dage fra behandlingsstart.

1.7.6. Normal bugspytkirtelfunktion: amylase- og lipaseniveauer ≤ 1,5 x ULN

1.7.7. Blodtryk inden for øvre grænse for normal som defineret nedenfor. Antihypertensiva er tilladt for at opnå blodtryk inden for ULN, men skal være på stabilt antihypertensivt regime uden justeringer inden for 30 dage efter indskrivning.

Hos unge er et blodtryk (BP) ≤ 90. percentil for alder, højde og køn.

Hos voksne (³18 år), et systolisk blodtryk ≤130 mmHg og et diastolisk tryk på ≤80 mmHg.

1.8. Større operation: Kun deltagere, som ikke forventes at have behov for en større operation inden for 3 måneder efter tilmelding, er berettigede.

1.9. Seksuelt aktive, fertile deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder, f.eks. hormonel oral prævention, injicerbare præventionsmidler, intrauterin enhed, kirurgisk sterilisering inklusive vasektomi eller hormonimplantat med barrieremetoder (mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Barrieremetoder alene er utilstrækkelige. Ægte seksuel afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode for både mænd og kvinder. Personer i den fødedygtige alder vil blive givet en graviditetstest inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest.

1.10. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere (>18 år) eller deres juridiske værger (hvis deltageren er <18 år). Deltagere eller juridiske værger skal være i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykke. Deltagere, der ikke er i stand til at give informeret samtykke/samtykke, vil IKKE blive tilmeldt denne undersøgelse.

1.11. Villighed til at undgå overdreven soleksponering og brug tilstrækkelig solcremebeskyttelse, hvis soleksponering forventes.

1.12. Vilje til at undgå indtagelse af grapefrugt og Sevilla-appelsiner (såvel som andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade) under undersøgelsen, da disse kan påvirke selumetinib-metabolismen.

2.0 UDELUKKELSESKRITERIER

2.1. Bevis på en optisk vej eller anden lavgradig gliom, højgradig gliom, malign perifer nerveskedetumor eller anden cancer/tumor, der kræver behandling med kemoterapi, biologisk terapi eller strålebehandling.

2.2. Patienter med højgradigt gliom, atypisk eller malign perifer nerveskedetumor eller anden malignitet, som har modtaget behandling inden for de sidste 12 måneder. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden og pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.

2.3. Tandbøjler eller proteser, der forstyrrer volumetrisk analyse af neurofibrom(erne).

2.4. Forudgående terapi: Deltagerne kan have modtaget behandling for en PN eller anden tumor/malignitet, men skal være fuldstændig restitueret til baseline eller CTCAE ≤ Grad 1 fra akut toksicitet fra tidligere behandlinger undtagen alopeci.

Myelosuppressiv kemoterapi: Må ikke have modtaget inden for 28 dage efter indtræden i denne undersøgelse.

2.5. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Må ikke have modtaget en vækstfaktor, der understøtter antallet af blodplader, røde eller hvide blodlegemer eller funktion inden for 14 dage efter påbegyndelse af behandlingen.

2.6. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere) siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 28 dage efter administration (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst), skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Disse deltagere skal drøftes med studieformand fra sag til sag.

2.7. Undersøgelseslægemidler: Mindst 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere) siden afslutningen af ​​behandlingen med et forsøgslægemiddel eller systemisk anticancerbehandling. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 28 dage efter administration (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst), skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Disse deltagere skal drøftes med studieformand fra sag til sag.

- Forudgående behandling med cabozantinib eller selumetinib er kun tilladt for deltagere i fase 1 af denne undersøgelse (ikke fase 1b/2). Deltagerne kan tidligere have fået cabozantinib og/eller en MEK-hæmmer, men ikke samtidig. Hvis deltagerne tidligere har modtaget enten cabozantinib eller selumetinib, skal de have tolereret enten medicin ved de anbefalede indgangsdoser for denne undersøgelse eller højere og må ikke have afbrudt behandlingen på grund af toksicitet. Deltagere, der tidligere har modtaget kombinationen af ​​cabozantinib med en hvilken som helst MEK-hæmmer, vil ikke være kvalificerede. Forudgående behandling med cabozantinib og/eller selumetinib vil ikke være tilladt for deltagere i fase 1b eller fase 2.

2.8. Strålebehandling: 6 måneder fra involveret feltstråling til indeks PN(er) skal være gået før studiestart; ³ Der skal være gået 6 uger, hvis deltageren har modtaget stråling til områder uden for indeks PN(er) Deltagere, der på noget tidligere tidspunkt har modtaget stråling til kredsløbet, er ikke berettigede.

Der skal være gået >12 uger mellem systemisk behandling med radionuklider og første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.

2.9. Kirurgi:

2.9.1. Deltagere er ikke kvalificerede, hvis fuldstændig resektion af en PN med acceptabel morbiditet er mulig, eller hvis en deltager med en mulig kirurgisk mulighed med minimal risiko for kirurgisk morbiditet nægter operation. Deltagere, der blev opereret for en progressiv PN, vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen efter operationen, forudsat at PN var ufuldstændigt resekeret og er målbar.

2.9.2. Enhver større operation inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

2.9.3. Alle mindre operationer (f.eks. placering af en implanteret vaskulær enhed, tandudtrækninger, biopsi eller en invasiv operationsprocedure til udtagning af vævsprøver eller kropsvæsker ved hjælp af en nål eller trokar, bortset fra rutinemæssig perifer venøs adgang) inden for 1 måned før første gang dosis af studiebehandling.

2.9.4. Deltagerne skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

2.10. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), lavmolekylære hepariner, direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende: Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer)

2.11. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse af >0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

2.12. Kendte kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.

2.13. Kardiovaskulære lidelser: 2.13.1. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 2-4, ustabil angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling), tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig hjerteklapsygdom, baseline venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) under LLN eller <55 % målt ved ekkokardiografi eller institutionens LLN for MUGA, alvorlige hjertearytmier inklusive atrieflimren.

2.13.2. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), akut koronarsyndrom eller myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

2.13.3. Deltagere med en diagnose af tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (aspirin) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling.

2.13.4. Baseline QTc-interval >450 msek

2.14. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

2.14.1. Deltageren har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.

2.14.2. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

2.15. Oftalmologiske tilstande:

2.15.1. Aktuel eller historie med central serøs retinopati

2.15.2. Aktuel eller historie med retinal veneokklusion

2.15.3. Kendt intraokulært tryk (IOP) >21 mmHg (eller ULN justeret efter alder) eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP). Deltagere med kendt glaukom og øget IOP, som ikke har meningsfuldt syn (kun lysopfattelse eller ingen lysopfattelse) og ikke oplever smerter relateret til glaukom, kan være berettigede efter drøftelse med studielederen. Deltagere med orbitale plexiforme neurofibromer skal have IOP målt før tilmelding.

2.15.4. Deltagere med enhver anden væsentlig abnormitet ved oftalmisk undersøgelse bør diskuteres med studielederen for potentiel berettigelse.

2.15.5. Oftalmologiske fund sekundære til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (såsom synstab, strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormitet i forbindelse med undersøgelse.

2.16. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse, herunder:

2.16.1. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.

2.16.2. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.

2.16.3. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).

2.16.4. Aktiv infektion

2.16.5. En kendt historie med HIV seropositivitet eller kendt immundefekt. HIV-test er ikke påkrævet som en del af dette forsøg, medmindre der er klinisk mistanke om HIV.

2.16.6. Ukontrolleret diabetes, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresygdom

2.16.7. Historie om organtransplantation

2.17. Gravide eller ammende kvinder.

2.18. Manglende evne til at sluge tabletter.

2.19. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.

2,20. Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​cabozantinib eller selumetinib (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).

2.21. Deltagere, som kræver kronisk samtidig behandling af moderate/stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere (bilag XIII). Selvom det ikke er et udelukkelseskriterium, bør deltagerne, medmindre det er klinisk indiceret, undgå at tage andre yderligere ikke-undersøgelsesmedicin, der kan interferere med undersøgelsesmedicinen. Deltagerne bør undgå medicin, der vides at enten inducere eller hæmme aktiviteten af ​​de hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP1A2 og CYP2C19, da dette kan interferere med metabolismen af ​​selumetinib (bilag XIII).

2.22. Deltagere med en historie med betydelig manglende overholdelse af medicinske regimer, er uvillige til eller ude af stand til at overholde protokollen, eller som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen.