Une étude de phase 1 sur le cabozantinib avec le sélumétinib pour les neurofibromes plexiformes (NF113)

1.0 CRITÈRES D'INCLUSION

1.1. Tous les participants doivent avoir un diagnostic de NF1 basé sur les critères consensuels révisés de 2021.

1.2. Les participants doivent avoir des NP progressives OU entraînant une morbidité importante, telle que (mais sans s'y limiter) des lésions de la tête et du cou qui compromettent les voies respiratoires ou les gros vaisseaux, des lésions du plexus brachial ou lombaire qui provoquent une compression nerveuse et une perte de fonction, les lésions provoquant une défiguration importante (par exemple, les lésions orbitaires), les lésions des extrémités provoquant une hypertrophie ou une perte de fonction des membres et des lésions douloureuses. Les participants atteints de NP paraspinale seront éligibles pour cet essai. La confirmation histologique de la tumeur n'est pas nécessaire mais doit être envisagée en cas de constatations cliniques ou radiographiques concernant une transformation maligne d'une NP.

1.2.1. Pour les participants inscrits pour une progression tumorale, la progression est définie comme : La présence d'une nouvelle NP à l'IRM ou à la TDM (documentée par comparaison avec une IRM ou une TDM antérieure), OU Une augmentation mesurable de la taille de la NP (augmentation ≥ 20 % du volume, ou une augmentation ≥ Augmentation de 13 % du produit des deux diamètres perpendiculaires les plus longs, ou augmentation ≥ 6 % du diamètre le plus long) documentée par comparaison de deux examens (IRM ou CT) au cours de la période de 18 mois ou moins précédant l'évaluation de cette étude. .

1.2.2. Pour les participants inscrits pour des tumeurs provoquant une « défiguration importante » sans répondre à un autre critère (c'est-à-dire non progressive ou provoquant une autre morbidité importante), les tumeurs éligibles seront limitées aux tumeurs de la tête et du cou ou à celles d'autres zones du corps qui ne peuvent pas être dissimulé par des vêtements standards. Afin d'inscrire un participant avec PN pour ces indications, les photographies doivent être examinées par un directeur d'étude et/ou un coprésident pour décision concernant l'éligibilité des participants avant l'inscription.

1.3. Statut de la maladie : Maladie mesurable : les participants doivent avoir des PN mesurables se prêtant à une analyse IRM volumétrique. Pour les besoins de cette étude, la lésion cible doit être vue sur au moins 3 coupes IRM consécutives et le champ de vision doit contenir la totalité de la tumeur d'intérêt. Les tumeurs doivent avoir un volume d'au moins 3 ml (la plupart des PN de 3 cm de diamètre le plus long répondront à ce critère). Si la tumeur mesure <3 cm de diamètre le plus long, le participant peut toujours être éligible. Un examen central de l'IRM du PN cible est nécessaire avant l'inscription pour garantir que la tumeur est mesurable et se prête à une analyse volumétrique.

1.4. Âge : Les participants doivent être âgés d'au moins 16 ans au moment de l'entrée à l'étude.

1.5. Niveau de performance : Les participants doivent avoir Karnofsky ³ 50 %. Remarque : les participants incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires pour évaluer la note de performance.

1.6. Surface corporelle (BSA) : Les participants doivent avoir une BSA de 1,0 m2 ou plus.

1.7. Exigences fonctionnelles des organes :

1.7.1. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.

Nombre de globules blancs ≥ 2 500/µL Nombre de plaquettes ³ 100 000/mL sans transfusion Hémoglobine ³ 10,0 g/dL (> 5 jours entre le recrutement et la dernière transfusion de globules rouges)

1.7.2. Fonction rénale adéquate définie comme : créatinine sérique maximale basée sur l'âge/sexe selon les normes institutionnelles OU une clairance de la créatinine, un DFG radio-isotopique ou une clairance de la créatinine calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ³70 ml/min/1,73. m2.

Équation de Cockcroft-Gault :

• Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)
• Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85 Rapport protéines/créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou Protéine urinaire des 24 heures ≤ 1 g.

1.7.3. Fonction hépatique adéquate définie comme : bilirubine totale (somme des conjugués + non conjugués) £ 1,5x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (pour les participants atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3x LSN) et Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

Albumine sérique ³ 2,8 g/dL. Test PT/INR et temps de céphaline (PTT) < 1,3x la LSN du laboratoire

1.7.4. Fonction thyroïdienne adéquate Définie comme : ≤ Grade 1 ou hypothyroïdie asymptomatique de grade 2 correctement gérée.

1.7.5. Niveau de CPK dans les limites normales dans les 14 jours suivant le début du traitement.

1.7.6. Fonction pancréatique normale : taux d'amylase et de lipase ≤ 1,5 x LSN

1.7.7. Tension artérielle dans la limite supérieure de la normale telle que définie ci-dessous. Les antihypertenseurs sont autorisés pour atteindre la tension artérielle dans la LSN, mais doivent suivre un régime antihypertenseur stable sans ajustement dans les 30 jours suivant l'inscription.

Chez les adolescents, une tension artérielle (TA) ≤ 90e percentile pour l'âge, la taille et le sexe.

Chez les adultes (³18 ans), une pression artérielle systolique ≤130 mmHg et une pression diastolique ≤80 mmHg.

1.8. Chirurgie majeure : seuls les participants qui ne devraient pas avoir besoin d'une intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois suivant l'inscription sont éligibles.

1.9. Les participantes fertiles sexuellement actives et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces, par exemple contraception orale hormonale, injectables, dispositif intra-utérin, stérilisation chirurgicale, y compris vasectomie, ou implant hormonal avec méthodes de barrière (préservatif masculin, préservatif féminin ou diaphragme avec gel spermicide). au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes barrières seules ne suffisent pas. La véritable abstinence sexuelle est une méthode de contrôle des naissances acceptable tant pour les hommes que pour les femmes. Les personnes en âge de procréer recevront un test de grossesse dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif.

1.10. Le consentement éclairé écrit doit être obtenu de tous les participants (> 18 ans) ou de leurs tuteurs légaux (si le participant est <18 ans). Les participants ou tuteurs légaux doivent être capables de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doivent avoir signé le document de consentement éclairé. Les participants incapables de fournir un consentement/assentiment éclairé ne seront PAS inscrits à cette étude.

1.11. Volonté d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser une protection solaire adéquate si une exposition au soleil est prévue.

1.12. Volonté d'éviter l'ingestion de pamplemousses et d'oranges de Séville (ainsi que d'autres produits contenant ces fruits, par exemple du jus de pamplemousse ou de la marmelade) pendant l'étude, car ceux-ci peuvent affecter le métabolisme du sélumétinib.

2.0 CRITÈRES D'EXCLUSION

2.1. Preuve d'une voie optique ou d'un autre gliome de bas grade, gliome de haut grade, tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique ou autre cancer/tumeur nécessitant un traitement par chimiothérapie, thérapie biologique ou radiothérapie.

2.2. Patients atteints d'un gliome de haut grade, d'une tumeur atypique ou maligne de la gaine nerveuse périphérique ou d'une autre tumeur maligne ayant reçu un traitement au cours des 12 derniers mois. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome épidermoïde de la peau qui ont subi un traitement potentiellement curatif.

2.3. Appareil dentaire ou prothèse qui interfère avec l’analyse volumétrique du ou des neurofibrome(s).

2.4. Thérapie antérieure : les participants peuvent avoir reçu un traitement pour une NP ou une autre tumeur/malignité, mais doivent avoir complètement récupéré au niveau de référence ou au CTCAE ≤ Grade 1 des toxicités aiguës des thérapies antérieures, à l'exception de l'alopécie.

Chimiothérapie myélosuppressive : ne doit pas avoir été reçue dans les 28 jours suivant l'entrée dans cette étude.

2.5. Facteurs de croissance hématopoïétiques : ne doit pas avoir reçu un facteur de croissance qui soutient le nombre ou la fonction des plaquettes, des globules rouges ou blancs dans les 14 jours suivant le début du traitement.

2.6. Produit biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 28 jours (ou 5 demi-vies selon la durée la plus longue) depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Pour les agents qui ont connu des événements indésirables survenus au-delà de 28 jours après l'administration (ou 5 demi-vies selon la période la plus longue), cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables sont connus pour se produire. Ces participants doivent être discutés avec la chaire d’étude au cas par cas.

2.7. Médicaments expérimentaux : au moins 28 jours (ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue) depuis la fin du traitement avec un médicament expérimental ou un traitement anticancéreux systémique. Pour les agents qui ont connu des événements indésirables survenus au-delà de 28 jours après l'administration (ou 5 demi-vies selon la période la plus longue), cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables sont connus pour se produire. Ces participants doivent être discutés avec la chaire d’étude au cas par cas.

- Un traitement préalable par cabozantinib ou sélumétinib est autorisé pour les participants à la phase 1 de cette étude uniquement (pas à la phase 1b/2). Les participants peuvent avoir déjà reçu du cabozantinib et/ou un inhibiteur de MEK, mais pas simultanément. Si les participants ont déjà reçu du cabozantinib ou du sélumétinib, ils doivent avoir toléré l'un ou l'autre des médicaments aux doses d'entrée recommandées pour cette étude ou plus et ne doivent pas avoir interrompu le traitement en raison d'une toxicité. Les participants qui ont déjà reçu l'association de cabozantinib avec un inhibiteur de MEK ne seront pas éligibles. Un traitement préalable par cabozantinib et/ou sélumétinib ne sera pas autorisé pour les participants à la phase 1b ou à la phase 2.

2.8. Radiothérapie : 6 mois entre l'irradiation du champ impliqué et le ou les PN index doivent s'être écoulés avant l'entrée à l'étude ; ³ 6 semaines doivent s'être écoulées si le participant a reçu un rayonnement vers des zones en dehors des PN indexés. Les participants qui ont reçu un rayonnement sur l'orbite à tout moment auparavant ne sont pas éligibles.

> 12 semaines doivent s'être écoulées entre le traitement systémique par radionucléides et la première dose du traitement à l'étude.

Les participants présentant des complications continues cliniquement pertinentes suite à une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.

2.9. Chirurgie:

2.9.1. Les participants ne sont pas éligibles si la résection complète d'une NP avec une morbidité acceptable est réalisable, ou si un participant avec une option chirurgicale réalisable avec un risque minimal de morbidité chirurgicale refuse la chirurgie. Les participants ayant subi une intervention chirurgicale pour une NP progressive seront éligibles pour participer à l'étude après la chirurgie, à condition que la NP ait été incomplètement réséquée et soit mesurable.

2.9.2. Toute intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

2.9.3. Toute intervention chirurgicale mineure (par exemple, mise en place d'un dispositif vasculaire implanté, extractions dentaires, biopsie ou procédure opératoire invasive pour le prélèvement d'échantillons de tissus ou de liquides organiques à l'aide d'une aiguille ou d'un trocart, autre qu'un accès veineux périphérique de routine) dans le mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

2.9.4. Les participants doivent avoir une cicatrisation complète des plaies suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les participants présentant des complications continues cliniquement pertinentes suite à une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

2.10. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par exemple, la warfarine), des héparines de bas poids moléculaire, des inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, le dabigatran), le bétrixaban, un inhibiteur direct du facteur Xa, ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants : Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales applicables)

2.11. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

2.12. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitante(s) connue(s) ou manifestation connue d'une maladie endotrachéale ou endobronchique.

2.13. Troubles cardiovasculaires : 2.13.1. Insuffisance cardiaque congestive classe 2-4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable (grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical), cardiomyopathie antérieure ou actuelle, ou cardiopathie valvulaire grave, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base inférieure à la LLN ou <55 % mesuré par échocardiographie ou LLN de l'établissement pour MUGA, arythmies cardiaques graves, y compris la fibrillation auriculaire.

2.13.2. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), syndrome coronarien aigu ou infarctus du myocarde (IM), ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

2.13.3. Les participants avec un diagnostic d'EP ou de TVP accidentelle sous-segmentaire dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (aspirine) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

2.13.4. Intervalle QTc de base > 450 ms

2.14. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :

2.14.1. Le participant présente des signes d'une tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'un ulcère gastroduodénal actif, d'une maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn), d'une diverticulite, d'une cholécystite, d'une cholangite ou d'une appendicite symptomatique, d'une pancréatite aiguë, d'une obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal biliaire principal, ou obstruction de la sortie gastrique.

2.14.2. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

2.15. Conditions ophtalmologiques :

2.15.1. Rétinopathie séreuse centrale actuelle ou antérieure

2.15.2. Occlusion actuelle ou antérieure de la veine rétinienne

2.15.3. Pression intraoculaire (PIO) connue > 21 mmHg (ou LSN ajustée en fonction de l'âge) ou glaucome incontrôlé (indépendamment de la PIO). Les participants atteints de glaucome connu et d'augmentation de la PIO qui n'ont pas de vision significative (perception de la lumière uniquement ou pas de perception de la lumière) et ne ressentent pas de douleur liée au glaucome peuvent être éligibles après discussion avec le président de l'étude. Les participants atteints de neurofibromes plexiformes orbitaux doivent faire mesurer la PIO avant l'inscription.

2.15.4. Les participants présentant toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique doivent être discutés avec le directeur de l'étude pour leur éligibilité potentielle.

2.15.5. Les résultats ophtalmologiques secondaires à un gliome de longue date de la voie optique (comme une perte visuelle, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à une NP orbitotemporale de longue date (telle qu'une perte visuelle, un strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative aux fins de l'étude. étude.

2.16. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l’étude, notamment :

2.16.1. Plaie grave, ulcère ou fracture osseuse qui ne guérit pas.

2.16.2. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.

2.16.3. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).

2.16.4. Infection active

2.16.5. Des antécédents connus de séropositivité au VIH ou d’immunodéficience connue. Le dépistage du VIH ne sera pas requis dans le cadre de cet essai, à moins que le VIH ne soit cliniquement suspecté.

2.16.6. Diabète non contrôlé, malnutrition sévère, maladie hépatique ou rénale chronique

2.16.7. Histoire de la transplantation d'organes

2.17. Femmes enceintes ou allaitantes.

2.18. Incapacité d'avaler des comprimés.

2.19. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.

2.20. Insuffisance de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du cabozantinib ou du sélumétinib (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).

2.21. Participants qui nécessitent un traitement concomitant chronique d'inducteurs ou d'inhibiteurs modérés/forts du CYP3A4 (Annexe XIII). Bien qu'il ne s'agisse pas d'un critère d'exclusion, sauf indication clinique, les participants doivent éviter de prendre d'autres médicaments supplémentaires non étudiés qui peuvent interférer avec les médicaments à l'étude. Les participants doivent éviter les médicaments connus pour induire ou inhiber l'activité des isoenzymes microsomales hépatiques CYP1A2 et CYP2C19, car cela pourrait interférer avec le métabolisme du sélumétinib (Annexe XIII).

2.22. Les participants ayant des antécédents de non-conformité significative aux régimes médicaux ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole, ou qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.