Un estudio de fase 1 de cabozantinib con selumetinib para los neurofibromas plexiformes (NF113)

1.0 CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1.1. Todos los participantes deben tener un diagnóstico de NF1 según los criterios de consenso revisados ​​de 2021.

1.2. Los participantes deben tener NP que sean progresivas O que causen una morbilidad significativa, como (pero no limitadas a) lesiones de cabeza y cuello que comprometan las vías respiratorias o los grandes vasos, lesiones del plexo braquial o lumbar que causen compresión nerviosa y pérdida de función, lesiones que causan desfiguración significativa (p. ej., lesiones orbitarias), lesiones de la extremidad que causan hipertrofia de la extremidad o pérdida de función y lesiones dolorosas. Los participantes con NP paraespinal serán elegibles para esta prueba. La confirmación histológica del tumor no es necesaria, pero debe considerarse si existen hallazgos clínicos o radiográficos que indiquen una transformación maligna de una NP.

1.2.1. Para los participantes inscritos para la progresión del tumor, la progresión se define como: Presencia de nueva NP en MRI o CT (documentada en comparación con MRI o CT previa), O Un aumento mensurable en el tamaño de la NP (≥ 20% de aumento en el volumen, o ≥ Aumento del 13 % en el producto de los dos diámetros perpendiculares más largos, o un aumento ≥ 6 % en el diámetro más largo) documentado mediante comparación de dos exploraciones (MRI o CT) en el período de 18 meses o menos antes de la evaluación para este estudio. .

1.2.2. Para los participantes inscritos por tumores que causan "desfiguración significativa" sin cumplir otro criterio (es decir, no progresivos o que causan otra morbilidad significativa), los tumores elegibles se limitarán a tumores de cabeza y cuello o aquellos en otras áreas del cuerpo que no pueden quedar ocultos por prendas estándar. Para inscribir a un participante con NP para estas indicaciones, las fotografías deben ser revisadas por un presidente y/o copresidente del estudio para tomar una decisión sobre la elegibilidad del participante antes de la inscripción.

1.3. Estado de la enfermedad: Enfermedad medible: los participantes deben tener NP medibles susceptibles de análisis de resonancia magnética volumétrica. Para los fines de este estudio, la lesión objetivo debe verse en al menos 3 cortes de resonancia magnética consecutivos y el campo de visión debe contener todo el tumor de interés. Los tumores deben tener al menos 3 ml de volumen (la mayoría de las NP de 3 cm de diámetro más largo cumplirán este criterio). Si el tumor tiene <3 cm de diámetro más largo, el participante aún puede ser elegible. Se requiere una revisión central de la resonancia magnética de la NP objetivo antes de la inscripción para garantizar que el tumor sea mensurable y susceptible de análisis volumétrico.

1.4. Edad: Los participantes deben tener ≥16 años de edad al momento de ingresar al estudio.

1.5. Nivel de Desempeño: Los participantes deben tener Karnofsky ³ 50%. Nota: Los participantes que no puedan caminar debido a parálisis, pero que estén en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios para evaluar la puntuación de desempeño.

1.6. Área de superficie corporal (BSA): Los participantes deben tener una BSA de 1,0 m2 o más.

1.7. Requisitos de función de órganos:

1.7.1. Función adecuada de la médula ósea Definida como: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos.

Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/μL Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mL sin transfusión Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (>5 días entre el reclutamiento y la última transfusión de eritrocitos)

1.7.2. Función renal adecuada Definida como: Creatinina sérica máxima basada en la edad/sexo según los estándares institucionales O un aclaramiento de creatinina, TFG radioisótopo o aclaramiento de creatinina calculado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault ³70 ml/min/1,73 m2.

Ecuación de Cockcroft-Gault:

• Hombres: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)
• Mujeres: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85 Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o Proteínas en orina de 24 h ≤ 1 g.

1.7.3. Función hepática adecuada Definida como: Bilirrubina total (suma de conjugados + no conjugados) £ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad (para participantes con enfermedad de Gilbert ≤3x LSN), y alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) <2,5 veces el límite superior normal (LSN).

Albúmina sérica ³ 2,8 g/dL. PT/INR y prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el LSN de laboratorio

1.7.4. Función tiroidea adecuada Definida como: hipotiroidismo ≤ Grado 1 o grado 2 asintomático adecuadamente manejado.

1.7.5. Nivel de CPK dentro de los límites normales dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

1.7.6. Función pancreática normal: niveles de amilasa y lipasa ≤ 1,5 x LSN

1.7.7. Presión arterial dentro del límite superior de lo normal como se define a continuación. Se permite que los antihipertensivos alcancen la presión arterial dentro del LSN; sin embargo, deben estar en un régimen antihipertensivo estable sin ajustes dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.

En adolescentes, presión arterial (PA) ≤ percentil 90 para edad, altura y sexo.

En adultos (≥18 años), una presión arterial sistólica ≤130 mmHg y una presión diastólica ≤80 mmHg.

1.8. Cirugía mayor: solo son elegibles los participantes que no se prevé que necesiten una cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.

1.9. Los participantes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces, por ejemplo, anticonceptivos orales hormonales, inyectables, dispositivos intrauterinos, esterilización quirúrgica, incluida la vasectomía, o implantes hormonales con métodos de barrera (condón masculino, condón femenino o diafragma con gel espermicida). durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos de barrera por sí solos no son suficientes. La verdadera abstinencia sexual es un método anticonceptivo aceptable tanto para hombres como para mujeres. A las personas en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa.

1.10. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito de todos los participantes (>18 años de edad) o de sus tutores legales (si el participante tiene <18 años de edad). Los participantes o tutores legales deben ser capaces de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y deben haber firmado el documento de consentimiento informado. Los participantes que no puedan dar su consentimiento o asentimiento informado NO serán inscritos en este estudio.

1.11. Voluntad de evitar la exposición excesiva al sol y utilizar protección solar adecuada si se prevé una exposición al sol.

1.12. Voluntad de evitar la ingestión de pomelo y naranjas de Sevilla (así como otros productos que contengan estas frutas, por ejemplo, jugo o mermelada de pomelo) durante el estudio, ya que pueden afectar el metabolismo de selumetinib.

2.0 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

2.1. Evidencia de una vía óptica u otro glioma de bajo grado, glioma de alto grado, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer/tumor que requiera tratamiento con quimioterapia, terapia biológica o radioterapia.

2.2. Pacientes con glioma de alto grado, tumor de la vaina del nervio periférico atípico o maligno u otra neoplasia maligna que hayan recibido tratamiento en los últimos 12 meses. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.

2.3. Aparatos dentales o prótesis que interfieren con el análisis volumétrico del/los neurofibroma(s).

2.4. Terapia previa: los participantes pueden haber recibido tratamiento para una NP u otro tumor/malignidad, pero deben haberse recuperado completamente hasta el valor inicial o CTCAE ≤ Grado 1 de las toxicidades agudas de terapias anteriores, excepto la alopecia.

Quimioterapia mielosupresora: no debe haberla recibido dentro de los 28 días posteriores al ingreso a este estudio.

2.5. Factores de crecimiento hematopoyético: no debe haber recibido un factor de crecimiento que respalde el número o la función de plaquetas, glóbulos rojos o blancos dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia.

2.6. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 28 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 28 días después de la administración (o 5 vidas medias, lo que sea más largo), este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. Estos participantes deben discutirse con el Presidente del Estudio caso por caso.

2.7. Medicamentos en investigación: al menos 28 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) desde la finalización de la terapia con un fármaco en investigación o tratamiento anticancerígeno sistémico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 28 días después de la administración (o 5 vidas medias, lo que sea más largo), este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. Estos participantes deben discutirse con el Presidente del Estudio caso por caso.

- Se permite el tratamiento previo con cabozantinib o selumetinib para los participantes en la Fase 1 de este estudio únicamente (no en la Fase 1b/2). Es posible que los participantes hayan recibido previamente cabozantinib y/o un inhibidor de MEK, pero no simultáneamente. Si los participantes han recibido cabozantinib o selumetinib anteriormente, deben haber tolerado cualquiera de los medicamentos en las dosis iniciales recomendadas para este estudio o mayores y no deben haber interrumpido el tratamiento debido a toxicidad. Los participantes que hayan recibido previamente la combinación de cabozantinib con cualquier inhibidor de MEK no serán elegibles. No se permitirá el tratamiento previo con cabozantinib y/o selumetinib a los participantes en la Fase 1b o la Fase 2.

2.8. Radioterapia: deben haber transcurrido 6 meses desde la radiación del campo involucrado hasta las NP índice antes del ingreso al estudio; ³ Deben haber transcurrido 6 semanas si el participante ha recibido radiación en áreas fuera del índice PN. Los participantes que recibieron radiación en la órbita en cualquier momento anteriormente no son elegibles.

Deben haber transcurrido >12 semanas entre el tratamiento sistémico con radionúclidos y la primera dosis del tratamiento del estudio.

Los participantes con complicaciones continuas clínicamente relevantes debido a radioterapia previa no son elegibles.

2.9. Cirugía:

2.9.1. Los participantes no son elegibles si es factible la resección completa de una NP con morbilidad aceptable, o si un participante con una opción quirúrgica factible con riesgo mínimo de morbilidad quirúrgica rechaza la cirugía. Los participantes que se sometieron a una cirugía por una NP progresiva serán elegibles para ingresar al estudio después de la cirugía, siempre que la NP se haya resecado de manera incompleta y sea mensurable.

2.9.2. Cualquier cirugía mayor dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

2.9.3. Cualquier cirugía menor (p. ej., la colocación de un dispositivo vascular implantado, extracciones dentales, biopsia o un procedimiento operativo invasivo para la obtención de muestras de tejido o fluidos corporales utilizando una aguja o trócar, que no sea el acceso venoso periférico de rutina) dentro del mes anterior a la primera dosis del tratamiento del estudio.

2.9.4. Los participantes deben tener una curación completa de las heridas de una cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes con complicaciones continuas clínicamente relevantes de una cirugía anterior no son elegibles.

2.10. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), heparinas de bajo peso molecular, inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), inhibidor directo del factor Xa, betrixabán o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes: Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables)

2.11. Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa de >0,5 cucharadita (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

2.12. Lesiones pulmonares cavitantes conocidas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

2.13. Trastornos cardiovasculares: 2.13.1. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 2-4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del tratamiento médico), miocardiopatía previa o actual, o valvulopatía cardíaca grave, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal por debajo del LIN o <55% medido por ecocardiografía o LIN de la institución para MUGA, arritmias cardíacas graves, incluida la fibrilación auricular.

2.13.2. Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), síndrome coronario agudo o infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

2.13.3. Se permiten participantes con un diagnóstico de EP subsegmentaria o TVP incidental dentro de los 6 meses si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (aspirina) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

2.13.4. Intervalo QTc basal >450 ms

2.14. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

2.14.1. El participante tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del conducto biliar común, o Obstrucción de la salida gástrica.

2.14.2. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

2.15. Condiciones oftalmológicas:

2.15.1. Actual o historia de retinopatía serosa central.

2.15.2. Actual o antecedentes de oclusión de la vena retiniana.

2.15.3. Presión intraocular (PIO) conocida >21 mmHg (o LSN ajustado por edad) o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO). Los participantes con glaucoma conocido y aumento de la PIO que no tengan una visión significativa (solo percepción de la luz o ninguna percepción de la luz) y no experimenten dolor relacionado con el glaucoma, pueden ser elegibles después de hablar con el presidente del estudio. A los participantes con neurofibromas plexiformes orbitarios se les debe medir la PIO antes de la inscripción.

2.15.4. Los participantes con cualquier otra anomalía significativa en el examen oftálmico deben discutirse con el presidente del estudio para determinar su posible elegibilidad.

2.15.5. Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga duración (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbito-temporal de larga duración (como pérdida visual, estrabismo) NO se considerarán una anomalía significativa a los efectos del presente documento. estudiar.

2.16. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio, incluidos:

2.16.1. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.

2.16.2. Hipotiroidismo descompensado/sintomático.

2.16.3. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).

2.16.4. Infección activa

2.16.5. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH o inmunodeficiencia conocida. No se requerirán pruebas de VIH como parte de este ensayo, a menos que se sospeche clínicamente de VIH.

2.16.6. Diabetes no controlada, desnutrición grave, enfermedad hepática o renal crónica.

2.16.7. Historia del trasplante de órganos.

2.17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

2.18. Incapacidad para tragar comprimidos.

2.19. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.

2.20. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de cabozantinib o selumetinib (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).

2.21. Participantes que requieran tratamiento crónico concomitante con inductores o inhibidores moderados/potentes de CYP3A4 (Apéndice XIII). Si bien no es un criterio de exclusión, a menos que esté clínicamente indicado, los participantes deben evitar tomar otros medicamentos adicionales que no sean del estudio y que puedan interferir con los medicamentos del estudio. Los participantes deben evitar medicamentos que se sabe que inducen o inhiben la actividad de las isoenzimas microsomales hepáticas CYP1A2 y CYP2C19, ya que pueden interferir con el metabolismo de selumetinib (Apéndice XIII).

2.22. Participantes con antecedentes de incumplimiento significativo de los regímenes médicos, que no quieran o no puedan cumplir con el protocolo, o que en opinión del investigador no puedan cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio.