En fase 1-studie av Cabozantinib med Selumetinib for Plexiform Neurofibromas (NF113)

1.0 INKLUSJONSKRITERIER

1.1. Alle deltakere må ha en diagnose NF1 basert på 2021 reviderte konsensuskriterier.

1.2. Deltakerne må ha PN(er) som er progressive ELLER forårsaker betydelig sykelighet, slik som (men ikke begrenset til) hode- og nakkelesjoner som kompromitterer luftveiene eller store kar, brachiale eller lumbale plexuslesjoner som forårsaker nervekompresjon og tap av funksjon, lesjoner som forårsaker betydelig vansiring (f.eks. orbitale lesjoner), lesjoner i ekstremiteten som forårsaker hypertrofi i ekstremitetene eller funksjonstap, og smertefulle lesjoner. Deltakere med paraspinal PN vil være kvalifisert for denne prøven. Histologisk bekreftelse av tumor er ikke nødvendig, men bør vurderes hvis det er kliniske eller radiografiske funn vedrørende malign transformasjon av en PN.

1.2.1. For deltakere som er registrert for tumorprogresjon, er progresjon definert som: Tilstedeværelse av ny PN på MR eller CT (dokumentert ved sammenligning med tidligere MR eller CT), ELLER En målbar økning i PN-størrelse (≥ 20 % økning i volumet, eller en ≥ 13 % økning i produktet av de to lengste perpendikulære diametrene, eller en ≥ 6 % økning i den lengste diameteren) dokumentert ved sammenligning av to skanninger (MRI eller CT) i tidsperioden på 18 måneder eller mindre før evaluering for denne studien .

1.2.2. For deltakere som er registrert for svulster som forårsaker "betydelig vansiring" uten å oppfylle et annet kriterium (dvs. ikke progressiv eller forårsaker annen betydelig sykelighet), vil kvalifiserte svulster være begrenset til svulster i hode og nakke eller de på andre områder av kroppen som ikke er i stand til å skjules av standardplagg. For å registrere en deltaker med PN for disse indikasjonene, må fotografier gjennomgås av en studieleder og/eller medformann for avgjørelse angående deltakerberettigelse før påmelding.

1.3. Sykdomsstatus: Målbar sykdom: Deltakerne må ha målbare PN(er) tilgjengelig for volumetrisk MR-analyse. For formålet med denne studien må mållesjonen sees på minst 3 påfølgende MR-skiver og synsfeltet må inneholde hele svulsten av interesse. Tumorer må være minst 3 ml i volum (de fleste PN 3 cm i lengste diameter vil oppfylle dette kriteriet). Hvis svulsten er <3 cm i lengste diameter, kan deltakeren fortsatt være kvalifisert. Sentral gjennomgang av MR av mål-PN er nødvendig før registrering for å sikre at svulsten er målbar og mottagelig for volumetrisk analyse.

1.4. Alder: Deltakerne må være ≥16 år på tidspunktet for studiestart.

1.5. Prestasjonsnivå: Deltakerne må ha Karnofsky ³ 50 %. Merk: Deltakere som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for vurdering av prestasjonsscore.

1.6. Body Surface Area (BSA): Deltakere må ha en BSA på 1,0 m2 eller mer.

1.7. Krav til organfunksjon:

1.7.1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.

Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/µL Blodplateantall ³ 100 000/ml uten transfusjon Hemoglobin ³10,0 gm/dL (>5 dager mellom registrering og siste RBC-transfusjon)

1.7.2. Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som: Maksimal serumkreatinin basert på alder/kjønn i henhold til institusjonelle standarder ELLER en kreatininclearance, radioisotop GFR, eller beregnet kreatininclearance ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen ³70ml/min/1,73 m2.

Cockcroft-Gault ligning:

• Menn: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)
• Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.

1.7.3. Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som: Total bilirubin (sum av konjugert + ukonjugert) £ 1,5x øvre normalgrense (ULN) for alder (for deltakere med Gilberts sykdom ≤3x ULN), og alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) , og alkalisk fosfatase (ALP) < 2,5x øvre normalgrense (ULN).

Serumalbumin ³ 2,8 g/dL. PT/INR og partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3x laboratoriets ULN

1.7.4. Adekvat skjoldbruskkjertelfunksjon Definert som: ≤ Grad 1 eller adekvat behandlet asymptomatisk grad 2 hypotyreose.

1.7.5. CPK-nivå innenfor normale grenser innen 14 dager fra behandlingsstart.

1.7.6. Normal bukspyttkjertelfunksjon: amylase- og lipasenivåer ≤ 1,5 x ULN

1.7.7. Blodtrykk innenfor øvre normalgrense som definert nedenfor. Antihypertensiva er tillatt for å oppnå blodtrykk innenfor ULN, men må være på stabilt antihypertensivt regime uten justeringer innen 30 dager etter registrering.

Hos ungdom, et blodtrykk (BP) ≤ 90. persentil for alder, høyde og kjønn.

Hos voksne (³18 år), et systolisk blodtrykk ≤130 mmHg og et diastolisk trykk på ≤80 mmHg.

1.8. Stor operasjon: Kun deltakere som ikke forventes å trenge større operasjon innen 3 måneder etter påmelding er kvalifisert.

1.9. Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må godta å bruke effektive prevensjonsmetoder, f.eks. hormonell oral prevensjon, injiserbare midler, intrauterin enhet, kirurgisk sterilisering inkludert vasektomi, eller hormonimplantat med barrieremetoder (mannlig kondom, kvinnelig kondom eller membran med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Barrieremetoder alene er utilstrekkelige. Ekte seksuell avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode for både menn og kvinner. Personer i fertil alder vil bli gitt en graviditetstest innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen og må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest.

1.10. Skriftlig informert samtykke må innhentes fra alle deltakere (>18 år) eller deres juridiske foresatte (hvis deltakeren er <18 år). Deltakere eller juridiske foresatte må være i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet. Deltakere som ikke kan gi informert samtykke/samtykke, vil IKKE bli registrert i denne studien.

1.11. Vilje til å unngå overdreven soleksponering og bruk tilstrekkelig solbeskyttelse dersom soleksponering er forventet.

1.12. Vilje til å unngå inntak av grapefrukt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade) under studien, da disse kan påvirke selumetinib-metabolismen.

2.0 UTSLUTTELSESKRITERIER

2.1. Bevis på en optisk vei eller annet lavgradig gliom, høygradig gliom, ondartet svulst i perifer nerveskjede eller annen kreft/svulst som krever behandling med kjemoterapi, biologisk terapi eller strålebehandling.

2.2. Pasienter med høygradig gliom, atypisk eller ondartet svulst i perifer nerveskjede eller annen malignitet som har mottatt behandling de siste 12 månedene. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden og plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.

2.3. Tannskinner eller proteser som forstyrrer volumetrisk analyse av nevrofibrom(ene).

2.4. Tidligere terapi: Deltakerne kan ha mottatt behandling for en PN eller annen svulst/malignitet, men må ha kommet seg helt til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra akutt toksisitet fra tidligere behandlinger unntatt alopecia.

Myelosuppressiv kjemoterapi: Må ikke ha mottatt innen 28 dager etter inntreden i denne studien.

2.5. Hematopoietiske vekstfaktorer: Må ikke ha mottatt en vekstfaktor som støtter antall blodplater, røde eller hvite celler eller funksjon innen 14 dager etter oppstart av behandlingen.

2.6. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 28 dager (eller 5 halveringstider avhengig av hva som er lengst) siden avsluttet behandling med et biologisk middel. For legemidler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 28 dager etter administrering (eller 5 halveringstider avhengig av hva som er lengst), må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Disse deltakerne må diskuteres med studieleder fra sak til sak.

2.7. Undersøkende legemidler: Minst 28 dager (eller 5 halveringstider avhengig av hva som er lengre) siden avsluttet behandling med et undersøkelseslegemiddel eller systemisk behandling mot kreft. For legemidler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 28 dager etter administrering (eller 5 halveringstider avhengig av hva som er lengst), må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Disse deltakerne må diskuteres med studieleder fra sak til sak.

- Tidligere behandling med cabozantinib eller selumetinib er kun tillatt for deltakere i fase 1 av denne studien (ikke fase 1b/2). Deltakerne kan tidligere ha fått cabozantinib og/eller en MEK-hemmer, men ikke samtidig. Hvis deltakerne har mottatt enten cabozantinib eller selumetinib tidligere, må de ha tolerert enten medisiner ved de anbefalte inngangsdosene for denne studien eller høyere og må ikke ha avbrutt behandlingen på grunn av toksisitet. Deltakere som har mottatt kombinasjonen av cabozantinib med en hvilken som helst MEK-hemmer tidligere vil ikke være kvalifisert. Tidligere behandling med cabozantinib og/eller selumetinib vil ikke være tillatt for deltakere i fase 1b eller fase 2.

2.8. Strålebehandling: 6 måneder fra involvert feltstråling til indeks PN(er) må ha gått før studiestart; ³ 6 uker må ha gått hvis deltaker har mottatt stråling til områder utenfor indeks PN(er) Deltakere som mottok stråling til banen på noe tidspunkt tidligere er ikke kvalifisert.

>12 uker må ha gått mellom systemisk behandling med radionuklider og første dose studiebehandling.

Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.

2.9. Kirurgi:

2.9.1. Deltakere er ikke kvalifisert hvis fullstendig reseksjon av en PN med akseptabel sykelighet er mulig, eller hvis en deltaker med et gjennomførbart kirurgisk alternativ med minimal risiko for kirurgisk sykelighet nekter kirurgi. Deltakere som gjennomgikk kirurgi for en progressiv PN vil være kvalifisert til å delta i studien etter operasjonen, forutsatt at PN ble ufullstendig resekert og er målbar.

2.9.2. Enhver større operasjon innen 3 måneder før første dose studiebehandling.

2.9.3. Eventuelle mindre operasjoner (f.eks. plassering av en implantert vaskulær enhet, tannekstraksjoner, biopsi eller en invasiv operativ prosedyre for innhenting av vevsprøver eller kroppsvæsker ved hjelp av en nål eller trokar, annet enn rutinemessig perifer venøs tilgang) innen 1 måned før første gang dose studiebehandling.

2.9.4. Deltakerne må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjon eller mindre operasjon før første dose av studiebehandlingen. Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

2.10. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), lavmolekylære hepariner, direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende: Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer)

2.11. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av >0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.

2.12. Kjent kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.

2.13. Kardiovaskulære lidelser: 2.13.1. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 2-4, ustabil angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling), tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklaffsykdom, utgangsfraksjon av venstre ventrikkel (LVEF) under LLN eller <55 % målt ved ekkokardiografi eller institusjonens LLN for MUGA, alvorlige hjertearytmier inkludert atrieflimmer.

2.13.2. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), akutt koronarsyndrom eller hjerteinfarkt (MI), eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

2.13.3. Deltakere med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (aspirin) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

2.13.4. Baseline QTc-intervall >450 msek

2.14. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

2.14.1. Deltakeren har bevis for svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

2.14.2. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

2.15. Oftalmologiske tilstander:

2.15.1. Aktuell eller historie med sentral serøs retinopati

2.15.2. Nåværende eller historie med retinal veneokklusjon

2.15.3. Kjent intraokulært trykk (IOP) >21 mmHg (eller ULN justert etter alder) eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP). Deltakere med kjent glaukom og økt IOP som ikke har meningsfylt syn (kun lyspersepsjon eller ingen lyspersepsjon) og ikke opplever smerte relatert til glaukom, kan være kvalifisert etter diskusjon med studieleder. Deltakere med orbital plexiform neurofibromas bør ha IOP målt før påmelding.

2.15.4. Deltakere med andre betydelige abnormiteter ved oftalmisk undersøkelse bør diskuteres med studieleder for potensiell kvalifisering.

2.15.5. Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk veigliom (som synstap, blekhet i synsnerven eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (som synstap, skjeling) vil IKKE bli ansett som en signifikant abnormitet i forbindelse med studere.

2.16. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse, inkludert:

2.16.1. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.

2.16.2. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.

2.16.3. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).

2.16.4. Aktiv infeksjon

2.16.5. En kjent historie med HIV-seropositivitet eller kjent immunsvikt. HIV-testing vil ikke være nødvendig som en del av denne studien, med mindre HIV er klinisk mistenkt.

2.16.6. Ukontrollert diabetes, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresykdom

2.16.7. Historie om organtransplantasjon

2.17. Gravide eller ammende kvinner.

2.18. Manglende evne til å svelge tabletter.

2.19. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.

2.20. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av cabozantinib eller selumetinib (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).

2.21. Deltakere som trenger kronisk samtidig behandling av moderate/sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere (vedlegg XIII). Selv om det ikke er et eksklusjonskriterium, med mindre det er klinisk indisert, bør deltakerne unngå å ta andre andre ikke-studiemedisiner som kan forstyrre studiemedisinene. Deltakerne bør unngå medisiner som er kjent for å enten indusere eller hemme aktiviteten til de hepatiske mikrosomale isoenzymene CYP1A2 og CYP2C19, da dette kan forstyrre metabolismen av selumetinib (vedlegg XIII).

2.22. Deltakere med en historie med betydelig manglende overholdelse av medisinske regimer, er uvillige til eller ute av stand til å overholde protokollen, eller som etter etterforskerens oppfatning kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.