Um estudo de fase 1 de cabozantinibe com selumetinibe para neurofibromas plexiformes (NF113)

1.0 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1.1. Todos os participantes devem ter um diagnóstico de NF1 com base nos critérios de consenso revisados ​​de 2021.

1.2. Os participantes devem ter NP(s) progressivos OU que estejam causando morbidade significativa, como (mas não se limitando a) lesões de cabeça e pescoço que comprometam as vias aéreas ou grandes vasos, lesões do plexo braquial ou lombar que estejam causando compressão nervosa e perda de função, lesões que causam desfiguração significativa (por exemplo, lesões orbitais), lesões da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função e lesões dolorosas. Os participantes com PN paraespinhal serão elegíveis para este ensaio. A confirmação histológica do tumor não é necessária, mas deve ser considerada se houver achados clínicos ou radiográficos relativos à transformação maligna de um NP.

1.2.1. Para participantes inscritos para progressão tumoral, a progressão é definida como: Presença de novo PN na ressonância magnética ou tomografia computadorizada (documentado por comparação com ressonância magnética ou tomografia computadorizada anterior), OU Um aumento mensurável no tamanho do PN (aumento ≥ 20% no volume, ou um aumento ≥ Aumento de 13% no produto dos dois diâmetros perpendiculares mais longos, ou um aumento ≥ 6% no diâmetro mais longo) documentado pela comparação de dois exames (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) no período de 18 meses ou menos antes da avaliação para este estudo .

1.2.2. Para participantes inscritos para tumores que causam "desfiguração significativa" sem atender a outro critério (ou seja, não progressivos ou que causam outra morbidade significativa), os tumores elegíveis serão limitados a tumores de cabeça e pescoço ou aqueles em outras áreas do corpo que são incapazes de ser ocultado por roupas padrão. Para inscrever um participante com PN para essas indicações, as fotografias devem ser revisadas por um Diretor de Estudo e/ou Copresidente para decisão sobre a elegibilidade do participante antes da inscrição.

1.3. Estado da doença: Doença mensurável: Os participantes devem ter PN(s) mensuráveis ​​passíveis de análise volumétrica de ressonância magnética. Para efeitos deste estudo, a lesão alvo deve ser vista em pelo menos 3 cortes consecutivos de ressonância magnética e o campo de visão deve conter todo o tumor de interesse. Os tumores devem ter pelo menos 3 mL de volume (a maioria dos PN com 3 cm de diâmetro maior atenderá a esse critério). Se o tumor tiver <3 cm de diâmetro maior, o participante ainda pode ser elegível. A revisão central da ressonância magnética do NP alvo é necessária antes da inscrição para garantir que o tumor seja mensurável e passível de análise volumétrica.

1.4. Idade: Os participantes devem ter ≥16 anos de idade no momento da entrada no estudo.

1.5. Nível de Desempenho: Os participantes deverão ter Karnofsky ³ 50%. Observação: Os participantes que não conseguirem andar por causa da paralisia, mas que estiverem em cadeira de rodas, serão considerados ambulantes para avaliação da pontuação de desempenho.

1.6. Área de Superfície Corporal (BSA): Os participantes devem ter uma BSA de 1,0 m2 ou superior.

1.7. Requisitos de função do órgão:

1.7.1. Função adequada da medula óssea definida como: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos.

Contagem de leucócitos ≥ 2.500/µL Contagem de plaquetas ³ 100.000/mL sem transfusão Hemoglobina ³10,0 g/dL (>5 dias entre a inscrição e a última transfusão de hemácias)

1.7.2. Função renal adequada definida como: Creatinina sérica máxima com base na idade/sexo de acordo com os padrões institucionais OU depuração de creatinina, TFG de radioisótopo ou depuração de creatinina calculada usando a equação de Cockcroft-Gault ³70ml/min/1,73 m2.

Equação de Cockcroft-Gault:

• Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)
• Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85 Proporção proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou Proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g.

1.7.3. Função hepática adequada definida como: Bilirrubina total (soma de conjugado + não conjugado) £ 1,5x limite superior do normal (ULN) para idade (para participantes com doença de Gilbert ≤3x LSN) e Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) <2,5x o limite superior do normal (LSN).

Albumina sérica ³ 2,8 g/dL. Teste de PT/INR e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3x o LSN laboratorial

1.7.4. Função tireoidiana adequada Definida como: ≤ Grau 1 ou hipotireoidismo assintomático de Grau 2 adequadamente tratado.

1.7.5. Nível de CPK dentro dos limites normais dentro de 14 dias a partir do início do tratamento.

1.7.6. Função pancreática normal: níveis de amilase e lipase ≤ 1,5 x LSN

1.7.7. Pressão arterial dentro do limite superior do normal, conforme definido abaixo. Os anti-hipertensivos são permitidos para atingir a pressão arterial dentro do LSN, no entanto, devem estar em regime anti-hipertensivo estável, sem ajustes dentro de 30 dias após a inscrição.

Em adolescentes, pressão arterial (PA) ≤ percentil 90 para idade, altura e sexo.

Em adultos (³18 anos de idade), pressão arterial sistólica ≤130 mmHg e pressão diastólica ≤80 mmHg.

1.8. Cirurgia de grande porte: Somente os participantes que não necessitam de cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a inscrição são elegíveis.

1.9. Participantes sexualmente ativos férteis e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, por exemplo, contracepção oral hormonal, injetáveis, dispositivo intrauterino, esterilização cirúrgica incluindo vasectomia ou implante hormonal com métodos de barreira (preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os métodos de barreira por si só são insuficientes. A verdadeira abstinência sexual é um método aceitável de controle de natalidade para homens e mulheres. Pessoas com potencial para engravidar farão um teste de gravidez 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo.

1.10. O consentimento informado por escrito deve ser obtido de todos os participantes (>18 anos de idade) ou de seus responsáveis ​​legais (se o participante tiver <18 anos de idade). Os participantes ou responsáveis ​​legais devem ser capazes de compreender e cumprir os requisitos do protocolo e devem ter assinado o documento de consentimento informado. Os participantes incapazes de fornecer consentimento/assentimento informado NÃO serão inscritos neste estudo.

1.11. Disposição para evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada se a exposição solar for prevista.

1.12. Disponibilidade para evitar a ingestão de toranja e laranjas de Sevilha (bem como outros produtos que contenham essas frutas, por exemplo, suco de toranja ou marmelada) durante o estudo, pois podem afetar o metabolismo do selumetinibe.

2.0 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

2.1. Evidência de uma via óptica ou outro glioma de baixo grau, glioma de alto grau, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer/tumor que requer tratamento com quimioterapia, terapia biológica ou radioterapia.

2.2. Pacientes com glioma de alto grau, tumor atípico ou maligno da bainha dos nervos periféricos ou outra doença maligna que receberam tratamento nos últimos 12 meses. As exceções incluem o carcinoma basocelular da pele e o carcinoma espinocelular da pele que foram submetidos a terapia potencialmente curativa.

2.3. Aparelhos ou próteses dentárias que interfiram na análise volumétrica do(s) neurofibroma(s).

2.4. Terapia anterior: Os participantes podem ter recebido tratamento para PN ou outro tumor/malignidade, mas devem ter se recuperado totalmente até o início do estudo ou CTCAE ≤ Grau 1 de toxicidades agudas de terapias anteriores, exceto alopecia.

Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido dentro de 28 dias após a entrada neste estudo.

2.5. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Não deve ter recebido um fator de crescimento que suporte o número ou função de plaquetas, glóbulos vermelhos ou brancos dentro de 14 dias após o início da terapia.

2.6. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) desde o término da terapia com um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos que ocorreram além de 28 dias após a administração (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo), este período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. Esses participantes devem ser discutidos caso a caso com o Coordenador do Estudo.

2.7. Medicamentos em investigação: Pelo menos 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) desde a conclusão da terapia com um medicamento em investigação ou tratamento anticâncer sistêmico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos que ocorreram além de 28 dias após a administração (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo), este período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. Esses participantes devem ser discutidos caso a caso com o Coordenador do Estudo.

- O tratamento prévio com cabozantinibe ou selumetinibe é permitido apenas para participantes na Fase 1 deste estudo (não na Fase 1b/2). Os participantes podem ter recebido anteriormente cabozantinibe e/ou um inibidor de MEK, mas não simultaneamente. Se os participantes receberam cabozantinibe ou selumetinibe anteriormente, eles devem ter tolerado qualquer um dos medicamentos nas doses iniciais recomendadas para este estudo ou superiores e não devem ter descontinuado a terapia devido à toxicidade. Os participantes que receberam a combinação de cabozantinibe com qualquer inibidor de MEK anteriormente não serão elegíveis. O tratamento prévio com cabozantinibe e/ou selumetinibe não será permitido para participantes da Fase 1b ou Fase 2.

2.8. Radioterapia: 6 meses desde a radiação do campo envolvido até o(s) índice(s) PN(s) devem ter decorrido antes da entrada no estudo; ³ 6 semanas devem ter decorrido se o participante tiver recebido radiação em áreas fora do(s) índice(s) PN(s). Os participantes que receberam radiação na órbita em qualquer momento anteriormente não são elegíveis.

>12 semanas devem ter decorrido entre o tratamento sistêmico com radionuclídeos e a primeira dose do tratamento do estudo.

Participantes com complicações contínuas clinicamente relevantes de radioterapia anterior não são elegíveis.

2.9. Cirurgia:

2.9.1. Os participantes não são elegíveis se a ressecção completa de um PN com morbidade aceitável for viável, ou se um participante com uma opção cirúrgica viável com risco mínimo de morbidade cirúrgica recusar a cirurgia. Os participantes que foram submetidos à cirurgia para uma NP progressiva serão elegíveis para entrar no estudo após a cirurgia, desde que a NP tenha sido ressecada incompletamente e seja mensurável.

2.9.2. Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

2.9.3. Quaisquer cirurgias menores (por exemplo, colocação de um dispositivo vascular implantado, extrações dentárias, biópsia ou procedimento operatório invasivo para coleta de amostras de tecido ou fluidos corporais usando uma agulha ou trocarte, exceto acesso venoso periférico de rotina) dentro de 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo.

2.9.4. Os participantes devem ter cicatrização completa de feridas de cirurgia de grande porte ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Participantes com complicações contínuas clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis.

2.10. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), heparinas de baixo peso molecular, inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes: Uso profilático de aspirina em baixas doses para proteção cardiovascular (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis)

2.11. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

2.12. Lesões pulmonares cavitantes conhecidas ou manifestação conhecida de doença endotraqueal ou endobrônquica.

2.13. Doenças cardiovasculares: 2.13.1. Insuficiência cardíaca congestiva Classe 2-4 da New York Heart Association, angina de peito instável (grau II-IV da Canadian Cardiovascular Society apesar da terapia médica), cardiomiopatia prévia ou atual ou doença cardíaca valvular grave, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) basal abaixo do LIN ou <55% medido por ecocardiografia ou LLN da instituição para MUGA, arritmias cardíacas graves, incluindo fibrilação atrial.

2.13.2. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), síndrome coronariana aguda ou infarto do miocárdio (IM), ou outro evento isquêmico, ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

2.13.3. Participantes com diagnóstico de EP ou TVP subsegmentar incidental dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (aspirina) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

2.13.4. Intervalo QTc basal >450 mseg

2.14. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula:

2.14.1. O participante tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum, ou obstrução da saída gástrica.

2.14.2. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

2.15. Condições oftalmológicas:

2.15.1. Atual ou história de retinopatia serosa central

2.15.2. Atual ou história de oclusão da veia retiniana

2.15.3. Pressão intraocular (PIO) conhecida >21 mmHg (ou LSN ajustado por idade) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO). Participantes com glaucoma conhecido e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) e não estão sentindo dor relacionada ao glaucoma, podem ser elegíveis após discussão com o coordenador do estudo. Os participantes com neurofibromas plexiformes orbitais devem ter a PIO medida antes da inscrição.

2.15.4. Os participantes com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico devem ser discutidos com o Presidente do Estudo para potencial elegibilidade.

2.15.5. Achados oftalmológicos secundários ao glioma da via óptica de longa data (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou NP orbitotemporal de longa data (como perda visual, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os fins do estudar.

2.16. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo, incluindo:

2.16.1. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.

2.16.2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.

2.16.3. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).

2.16.4. Infecção ativa

2.16.5. Uma história conhecida de soropositividade para HIV ou imunodeficiência conhecida. O teste de HIV não será exigido como parte deste estudo, a menos que haja suspeita clínica de HIV.

2.16.6. Diabetes não controlada, desnutrição grave, doença hepática ou renal crônica

2.16.7. História do transplante de órgãos

2.17. Mulheres grávidas ou lactantes.

2.18. Incapacidade de engolir comprimidos.

2.19. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo.

2.20. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de cabozantinibe ou selumetinibe (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas não controladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).

2.21. Participantes que necessitam de tratamento concomitante crônico de indutores ou inibidores moderados/fortes do CYP3A4 (Apêndice XIII). Embora não seja um critério de exclusão, a menos que seja clinicamente indicado, os participantes devem evitar tomar outros medicamentos adicionais não incluídos no estudo que possam interferir nos medicamentos do estudo. Os participantes devem evitar medicamentos que induzam ou inibam a atividade das isoenzimas microssomais hepáticas CYP1A2 e CYP2C19, pois isso pode interferir no metabolismo do selumetinib (Apêndice XIII).

2.22. Participantes com histórico de descumprimento significativo de regimes médicos, não desejam ou são incapazes de cumprir o protocolo, ou que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.