Badanie fazy 1 kabozantynibu z selumetynibem w leczeniu nerwiakowłókniaków splotowatych (NF113)

1.0 KRYTERIA WŁĄCZENIA

1.1. Wszyscy uczestnicy muszą mieć diagnozę NF1 na podstawie zmienionych kryteriów konsensusu z 2021 r.

1.2. Uczestnicy muszą mieć PN, które mają charakter postępujący LUB powodują znaczną zachorowalność, taką jak (ale nie wyłącznie) zmiany w obrębie głowy i szyi, które upośledzają drogi oddechowe lub duże naczynia, uszkodzenia splotu ramiennego lub lędźwiowego, które powodują ucisk nerwów i utratę funkcji, zmiany powodujące znaczne zniekształcenia (np. zmiany oczodołowe), zmiany chorobowe kończyn, które powodują przerost kończyny lub utratę funkcji, oraz zmiany bolesne. Do badania kwalifikują się uczestnicy z PN przykręgosłupowym. Histologiczne potwierdzenie guza nie jest konieczne, ale należy je rozważyć, jeśli istnieją ustalenia kliniczne lub radiograficzne wskazujące na złośliwą transformację PN.

1.2.1. W przypadku uczestników włączonych do badania progresji nowotworu, progresję definiuje się jako: obecność nowego PN w MRI lub CT (udokumentowanego przez porównanie z wcześniejszym MRI lub CT), LUB mierzalny wzrost wielkości PN (wzrost objętości o ≥ 20% lub 13% wzrost iloczynu dwóch najdłuższych prostopadłych średnic lub ≥ 6% wzrost najdłuższej średnicy) udokumentowany przez porównanie dwóch skanów (MRI lub CT) w okresie 18 miesięcy lub krótszym przed oceną na potrzeby tego badania .

1.2.2. W przypadku uczestników zapisanych z powodu nowotworów powodujących „znaczne zniekształcenie” i niespełniających innego kryterium (tj. niepostępujących lub powodujących inną znaczącą chorobowość), nowotwory kwalifikujące się będą ograniczone do nowotworów głowy i szyi lub innych obszarów ciała, które nie są w stanie być zakryte przez standardową odzież. Aby zapisać uczestnika z PN ze względu na te wskazania, zdjęcia muszą zostać sprawdzone przez przewodniczącego badania i/lub współprzewodniczącego w celu podjęcia decyzji dotyczącej kwalifikowalności uczestnika przed rejestracją.

1.3. Status choroby: Choroba mierzalna: Uczestnicy muszą mieć mierzalne PN, które można poddać analizie wolumetrycznej MRI. Do celów tego badania docelową zmianę chorobową należy zobaczyć w co najmniej 3 kolejnych warstwach rezonansu magnetycznego, a pole widzenia musi obejmować cały guz będący przedmiotem zainteresowania. Guzy muszą mieć objętość co najmniej 3 ml (większość PN o najdłuższej średnicy 3 cm spełnia to kryterium). Jeśli najdłuższa średnica guza jest mniejsza niż 3 cm, uczestnik może nadal kwalifikować się do udziału w badaniu. Przed włączeniem do badania wymagana jest centralna ocena rezonansu magnetycznego docelowej PN, aby upewnić się, że guz jest mierzalny i podatny na analizę wolumetryczną.

1.4. Wiek: Uczestnicy muszą mieć ukończone 16 lat w momencie przystąpienia do badania.

1,5. Poziom wydajności: Uczestnicy muszą mieć Karnofsky’ego ³ 50%. Uwaga: Uczestnicy, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za uczestników ambulatoryjnych przy ocenie wyników.

1.6. Powierzchnia ciała (BSA): Uczestnicy muszą mieć BSA o powierzchni 1,0 m2 lub większej.

1.7. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

1.7.1. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego Zdefiniowana jako: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów.

Liczba białych krwinek ≥ 2500/µl Liczba płytek krwi ³ 100 000/ml bez transfuzji Hemoglobina ³10,0 gm/dl (> 5 dni między włączeniem do ostatniej transfuzji czerwonych krwinek)

1.7.2. Odpowiednia czynność nerek Zdefiniowana jako: maksymalna wartość kreatyniny w surowicy w oparciu o wiek/płeć zgodnie ze standardami instytucjonalnymi LUB klirens kreatyniny, radioizotopowy GFR lub obliczony klirens kreatyniny przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta ³70ml/min/1,73 m2.

Równanie Cockcrofta-Gaulta:

• Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dL] x 72)
• Kobiety: [(140 – wiek) x masa ciała (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dL] × 72)] × 0,85 Stosunek białko/kreatynina w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub Białko w moczu 24-godzinne ≤ 1 g.

1.7.3. Odpowiednia czynność wątroby Zdefiniowana jako: bilirubina całkowita (suma sprzężonej i nieskoniugowanej) £ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku (dla uczestników z chorobą Gilberta ≤3 x GGN) i aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) < 2,5x górnej granicy normy (GGN).

Albumina surowicy ³ 2,8 g/dl. Test PT/INR i czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3x laboratoryjnej GGN

1.7.4. Odpowiednia czynność tarczycy Zdefiniowana jako: ≤ stopnia 1 lub odpowiednio leczona bezobjawowa niedoczynność tarczycy stopnia 2.

1.7.5. Poziom CPK w granicach normy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.

1.7.6. Prawidłowa funkcja trzustki: poziom amylazy i lipazy ≤ 1,5 x GGN

1.7.7. Ciśnienie krwi w górnej granicy normy, jak zdefiniowano poniżej. Dopuszczalne jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu uzyskania ciśnienia krwi w zakresie GGN, jednakże należy stosować stały schemat leczenia przeciwnadciśnieniowego bez konieczności modyfikacji w ciągu 30 dni od włączenia do badania.

U nastolatków ciśnienie krwi (BP) ≤ 90 percentyla dla wieku, wzrostu i płci.

U dorosłych (≥18 lat) skurczowe ciśnienie krwi ≤130 mmHg i rozkurczowe ≤80 mmHg.

1.8. Poważna operacja: Do udziału kwalifikują się wyłącznie uczestnicy, u których nie przewiduje się konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w ciągu 3 miesięcy od rejestracji.

1.9. Aktywne seksualnie, płodne uczestniczki i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji, np. hormonalnej antykoncepcji doustnej, zastrzyków, wkładki wewnątrzmacicznej, sterylizacji chirurgicznej, w tym wazektomii lub implantu hormonalnego metodami barierowymi (prezerwatywa dla mężczyzn, prezerwatywa dla kobiet lub diafragma z żelem plemnikobójczym). w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Same metody barierowe nie wystarczą. Prawdziwa abstynencja seksualna jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet. Osobom w wieku rozrodczym zostanie wykonany test ciążowy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy musi być ujemny.

1.10. Należy uzyskać pisemną świadomą zgodę od wszystkich uczestników (> 18 lat) lub ich opiekunów prawnych (jeśli uczestnik ma < 18 lat). Uczestnicy lub opiekunowie prawni muszą być w stanie zrozumieć i zastosować się do wymagań protokołu oraz muszą podpisać dokument świadomej zgody. Uczestnicy, którzy nie będą w stanie wyrazić świadomej zgody/zgody, NIE zostaną włączeni do tego badania.

1.11. Chęć unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce.

1.12. Chęć uniknięcia spożycia grejpfrutów i pomarańczy sewilskich (a także innych produktów zawierających te owoce, np. soku grejpfrutowego lub marmolady) w trakcie badania, ponieważ mogą one wpływać na metabolizm selumetynibu.

2.0 KRYTERIA WYKLUCZENIA

2.1. Dowody na obecność szlaku wzrokowego lub innego glejaka o niskim stopniu złośliwości, glejaka o wysokim stopniu złośliwości, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu/guza wymagającego leczenia chemioterapią, terapią biologiczną lub radioterapią.

2.2. Pacjenci z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości, atypowym lub złośliwym nowotworem osłonek nerwów obwodowych lub innym nowotworem złośliwym, którzy byli leczeni w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry i raka płaskonabłonkowego skóry, które przeszły terapię potencjalnie leczniczą.

2.3. Aparat ortodontyczny lub proteza zakłócająca analizę wolumetryczną nerwiakowłókniaka.

2.4. Wcześniejsza terapia: Uczestnicy mogli być leczeni z powodu PN lub innego nowotworu/nowotwora złośliwego, ale musieli w pełni powrócić do stanu wyjściowego lub do stopnia ≤ 1. według CTCAE z powodu ostrych objawów toksyczności wynikających z wcześniejszych terapii, z wyjątkiem łysienia.

Chemioterapia mielosupresyjna: Nie można jej otrzymać w ciągu 28 dni od włączenia do tego badania.

2.5. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia nie można otrzymać czynnika wzrostu, który wspiera liczbę płytek krwi, liczbę czerwonych lub białych krwinek lub ich funkcję.

2.6. Leki biologiczne (leki przeciwnowotworowe): Co najmniej 28 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) od zakończenia terapii lekiem biologicznym. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 28 dni od podania (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy), okres ten należy przedłużyć poza okres, w którym znane jest wystąpienie działań niepożądanych. Uczestnicy ci muszą być omawiani indywidualnie z kierownikiem badania.

2.7. Badane leki: Co najmniej 28 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) od zakończenia terapii badanym lekiem lub ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 28 dni od podania (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy), okres ten należy przedłużyć poza okres, w którym znane jest wystąpienie działań niepożądanych. Uczestnicy ci muszą być omawiani indywidualnie z kierownikiem badania.

- Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub selumetynibem jest dozwolone wyłącznie w przypadku uczestników fazy 1 tego badania (nie fazy 1b/2). Uczestnicy mogli wcześniej otrzymywać kabozantynib i/lub inhibitor MEK, ale nie jednocześnie. Jeśli uczestnicy otrzymywali wcześniej kabozantynib lub selumetynib, musieli tolerować którykolwiek lek w dawkach zalecanych na wejściu do tego badania lub większych i nie mogli przerwać leczenia z powodu toksyczności. Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej skojarzenie kabozantynibu z jakimkolwiek inhibitorem MEK, nie będą się kwalifikować. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem i/lub selumetynibem nie będzie dozwolone w przypadku uczestników fazy 1b i fazy 2.

2.8. Radioterapia: przed przystąpieniem do badania musiało upłynąć 6 miesięcy od napromieniowania pola do wskaźnika PN; ³ Musi upłynąć 6 tygodni, jeśli uczestnik otrzymał promieniowanie w obszarach poza indeksowymi numerami PN. Uczestnicy, którzy w dowolnym momencie wcześniej otrzymali promieniowanie na orbitę, nie kwalifikują się.

Pomiędzy ogólnoustrojowym leczeniem radionuklidami a pierwszą dawką badanego leku musi upłynąć >12 tygodni.

Uczestnicy z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.

2.9. Chirurgia:

2.9.1. Uczestnicy nie kwalifikują się, jeśli możliwa jest całkowita resekcja PN przy akceptowalnej chorobowości lub jeśli uczestnik mający wykonalną opcję chirurgiczną z minimalnym ryzykiem powikłań chirurgicznych odmawia operacji. Uczestnicy, którzy przeszli operację z powodu postępującej PN, będą uprawnieni do wzięcia udziału w badaniu po operacji, pod warunkiem, że PN nie została całkowicie wycięta i jest mierzalna.

2.9.2. Jakakolwiek poważna operacja w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.

2.9.3. Wszelkie drobne zabiegi chirurgiczne (np. wszczepienie wszczepionego urządzenia naczyniowego, ekstrakcja zębów, biopsja lub inwazyjna procedura operacyjna polegająca na pobraniu próbek tkanek lub płynów ustrojowych przy użyciu igły lub trokara, inna niż rutynowy dostęp do żył obwodowych) w ciągu 1 miesiąca przed pierwszym zabiegiem dawkę badanego leku.

2.9.4. Uczestnicy muszą całkowicie zagoić się rany po poważnym lub drobnym zabiegu chirurgicznym przed pierwszą dawką badanego leku. Uczestnicy z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

2.10. Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe lekami z grupy kumaryny (np. warfaryna), heparynami drobnocząsteczkowymi, bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatranem), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem). Dozwolone antykoagulanty to: Profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi)

2.11. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie zawierające > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

2.12. Znane kawitacyjne zmiany w płucach lub znany objaw choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.

2.13. Zaburzenia układu krążenia: 2.13.1. Zastoinowa niewydolność serca klasy 2-4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna (stopień II-IV Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego pomimo leczenia), wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia lub ciężka choroba zastawkowa serca, wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej LLN lub <55% mierzone za pomocą echokardiografii lub LLN instytucji dla MUGA, poważnych zaburzeń rytmu serca, w tym migotania przedsionków.

2.13.2. Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), ostry zespół wieńcowy lub zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.

2.13.3. Do badania dopuszczeni są uczestnicy, u których w ciągu 6 miesięcy rozpoznano incydentalną, subsegmentową PE lub DVT, jeśli ich stan jest stabilny, bezobjawowy i leczeni stałą dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (aspiryny) przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

2.13.4. Wyjściowy odstęp QTc > 450 ms

2.14. Zaburzenia żołądka i jelit (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

2.14.1. U uczestnika występują objawy nowotworu naciekającego przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa żołądka, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność wylotu żołądka.

2.14.2. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.

Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku należy potwierdzić całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej.

2.15. Stany okulistyczne:

2.15.1. Obecna lub przebyta centralna retinopatia surowicza

2.15.2. Obecne lub przebyte niedrożność żył siatkówki

2.15.3. Znane ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) >21 mmHg (lub GGN skorygowane w zależności od wieku) lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP). Uczestnicy ze stwierdzoną jaskrą i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, którzy nie mają wyraźnego widzenia (tylko percepcja światła lub brak percepcji światła) i nie odczuwają bólu związanego z jaskrą, mogą kwalifikować się po dyskusji z kierownikiem badania. U uczestników z nerwiakowłókniakiem splotowatym oczodołu należy zmierzyć ciśnienie wewnątrzgałkowe przed włączeniem do badania.

2.15.4. Uczestnicy, u których występują jakiekolwiek inne istotne nieprawidłowości w badaniu okulistycznym, powinni zostać omówieni z kierownikiem badania w celu ustalenia potencjalnej kwalifikacji.

2.15.5. Wyniki badań okulistycznych wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takiego jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwałego PN oczodołowo-skroniowego (takiego jak utrata wzroku, zez) NIE będą uznawane za istotną nieprawidłowości dla celów badania badanie.

2.16. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu, w tym:

2.16.1. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.

2.16.2. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.

2.16.3. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh).

2.16.4. Aktywna infekcja

2.16.5. Znana historia seropozytywności wobec wirusa HIV lub znany niedobór odporności. W ramach tego badania nie będzie wymagane badanie na obecność wirusa HIV, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zakażenia wirusem HIV.

2.16.6. Niekontrolowana cukrzyca, ciężkie niedożywienie, przewlekła choroba wątroby lub nerek

2.16.7. Historia przeszczepiania narządów

2.17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

2.18. Niemożność połknięcia tabletek.

2.19. Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych.

2.20. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie kabozantynibu lub selumetynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).

2.21. Uczestnicy wymagający przewlekłego jednoczesnego leczenia umiarkowanymi/silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 (Załącznik XIII). Chociaż nie jest to kryterium wykluczenia, o ile nie jest to wskazane klinicznie, uczestnicy powinni unikać przyjmowania innych dodatkowych leków niebędących badanymi, które mogą zakłócać działanie badanych leków. Uczestnicy powinni unikać leków, o których wiadomo, że indukują lub hamują aktywność mikrosomalnych izoenzymów wątrobowych CYP1A2 i CYP2C19, ponieważ mogą one zakłócać metabolizm selumetynibu (Załącznik XIII).

2.22. Uczestnicy, u których w przeszłości występowały istotne przypadki nieprzestrzegania schematów leczenia, którzy nie chcą lub nie są w stanie przestrzegać protokołu, lub którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.