Eine Phase-1-Studie zu Cabozantinib mit Selumetinib bei plexiformen Neurofibromen (NF113)

1.0 EINSCHLUSSKRITERIEN

1.1. Bei allen Teilnehmern muss eine NF1-Diagnose auf der Grundlage der 2021 überarbeiteten Konsenskriterien vorliegen.

1.2. Die Teilnehmer müssen PN(s) haben, die fortschreitend sind ODER erhebliche Morbidität verursachen, wie z. B. (aber nicht beschränkt auf) Kopf- und Halsläsionen, die die Atemwege oder große Gefäße beeinträchtigen, Läsionen des Plexus brachialis oder lumbalis, die eine Nervenkompression und einen Nervenverlust verursachen Funktion, Läsionen, die erhebliche Entstellungen verursachen (z. B. orbitale Läsionen), Läsionen der Extremität, die eine Hypertrophie oder einen Funktionsverlust der Gliedmaßen verursachen, und schmerzhafte Läsionen. Teilnehmer mit paraspinaler PN sind für diese Studie berechtigt. Eine histologische Bestätigung des Tumors ist nicht erforderlich, sollte jedoch in Betracht gezogen werden, wenn klinische oder radiologische Befunde vorliegen, die auf eine maligne Transformation eines PN hinweisen.

1.2.1. Für Teilnehmer, die zur Tumorprogression eingeschrieben sind, ist Progression definiert als: Vorhandensein eines neuen PN im MRT oder CT (dokumentiert durch Vergleich mit vorherigem MRT oder CT) ODER eine messbare Zunahme der PN-Größe (≥ 20 % Zunahme des Volumens oder ein ≥ 13 %ige Zunahme des Produkts der beiden längsten senkrechten Durchmesser oder eine ≥ 6 %ige Zunahme des längsten Durchmessers), dokumentiert durch den Vergleich zweier Scans (MRT oder CT) im Zeitraum von 18 Monaten oder weniger vor der Auswertung für diese Studie .

1.2.2. Für Teilnehmer, die wegen Tumoren eingeschrieben sind, die eine „erhebliche Entstellung“ verursachen, ohne ein anderes Kriterium zu erfüllen (d. h. nicht fortschreitend oder andere erhebliche Morbidität verursachend), sind die förderfähigen Tumoren auf Tumoren im Kopf- und Halsbereich oder in anderen Bereichen des Körpers beschränkt, die dazu nicht in der Lage sind durch Standardkleidung verdeckt werden. Um einen Teilnehmer mit PN für diese Indikationen einzuschreiben, müssen die Fotos vor der Einschreibung von einem Studienleiter und/oder einem Co-Vorsitzenden überprüft werden, um über die Teilnahmeberechtigung zu entscheiden.

1.3. Krankheitsstatus: Messbare Krankheit: Die Teilnehmer müssen über messbare PN(s) verfügen, die für eine volumetrische MRT-Analyse geeignet sind. Für den Zweck dieser Studie muss die Zielläsion auf mindestens drei aufeinanderfolgenden MRT-Schnitten zu sehen sein und das Sichtfeld muss den gesamten interessierenden Tumor umfassen. Tumoren müssen ein Volumen von mindestens 3 ml haben (die meisten PN mit einem längsten Durchmesser von 3 cm erfüllen dieses Kriterium). Wenn der längste Durchmesser des Tumors weniger als 3 cm beträgt, ist der Teilnehmer möglicherweise dennoch teilnahmeberechtigt. Vor der Aufnahme ist eine zentrale Überprüfung des MRT des Ziel-PN erforderlich, um sicherzustellen, dass der Tumor messbar und für eine volumetrische Analyse geeignet ist.

1.4. Alter: Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts ≥ 16 Jahre alt sein.

1.5. Leistungsniveau: Teilnehmer müssen Karnofsky ³ 50 % haben. Hinweis: Teilnehmer, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

1.6. Körperoberfläche (BSA): Die Teilnehmer müssen eine BSA von 1,0 m2 oder mehr haben.

1.7. Anforderungen an die Organfunktion:

1.7.1. Angemessene Knochenmarksfunktion Definiert als: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor.

Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 2500/µl. Thrombozytenzahl ³ 100.000/ml ohne Transfusion. Hämoglobin ³ 10,0 g/dl (>5 Tage zwischen Einschreibung und letzter Erythrozytentransfusion)

1.7.2. Angemessene Nierenfunktion Definiert als: Maximales Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht gemäß institutionellen Standards ODER eine Kreatinin-Clearance, Radioisotop-GFR oder berechnete Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung ³70 ml/min/1,73 m2.

Cockcroft-Gault-Gleichung:

• Männer: (140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] × 72)
• Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85 Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), oder 24-h-Urinprotein ≤ 1 g.

1.7.3. Angemessene Leberfunktion Definiert als: Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) £ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (für Teilnehmer mit Morbus Gilbert ≤3x ULN) und Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) < 2,5x der Obergrenze des Normalwerts (ULN).

Serumalbumin ³ 2,8 g/dl. PT/INR und Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3x der Labor-ULN

1.7.4. Angemessene Schilddrüsenfunktion Definiert als: ≤ Grad 1 oder angemessen behandelte asymptomatische Hypothyreose Grad 2.

1.7.5. CPK-Wert innerhalb normaler Grenzen innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung.

1.7.6. Normale Pankreasfunktion: Amylase- und Lipasespiegel ≤ 1,5 x ULN

1.7.7. Blutdruck innerhalb der oberen Normgrenze, wie unten definiert. Antihypertensiva sind zulässig, um den Blutdruck innerhalb der ULN zu erreichen, müssen jedoch innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung ein stabiles antihypertensives Regime ohne Anpassungen erhalten.

Bei Jugendlichen ein Blutdruck (BP) ≤ 90. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht.

Bei Erwachsenen (³ 18 Jahre) ein systolischer Blutdruck ≤130 mmHg und ein diastolischer Druck von ≤80 mmHg.

1.8. Größere Operation: Teilnahmeberechtigt sind nur Teilnehmer, bei denen innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung voraussichtlich kein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich ist.

1.9. Sexuell aktive fruchtbare Teilnehmer und ihre Partner müssen der Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden zustimmen, z. B. hormonelle orale Empfängnisverhütung, Injektionen, Intrauterinpessar, chirurgische Sterilisation einschließlich Vasektomie oder hormonelles Implantat mit Barrieremethoden (Kondom für den Mann, Kondom für die Frau oder Diaphragma mit Spermizidgel). im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Barrieremethoden allein reichen nicht aus. Echte sexuelle Abstinenz ist sowohl für Männer als auch für Frauen eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung. Personen im gebärfähigen Alter erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Schwangerschaftstest und müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Urin oder Serum haben.

1.10. Eine schriftliche Einverständniserklärung muss von allen Teilnehmern (>18 Jahre alt) oder ihren Erziehungsberechtigten (wenn der Teilnehmer <18 Jahre alt ist) eingeholt werden. Teilnehmer oder Erziehungsberechtigte müssen in der Lage sein, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten und die Einverständniserklärung unterzeichnet zu haben. Teilnehmer, die keine Einverständniserklärung abgeben können, werden NICHT in diese Studie aufgenommen.

1.11. Bereitschaft, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und ausreichenden Sonnenschutz zu verwenden, wenn eine Sonneneinstrahlung zu erwarten ist.

1.12. Bereitschaft, den Verzehr von Grapefruit und Sevilla-Orangen (sowie anderen Produkten, die diese Früchte enthalten, z. B. Grapefruitsaft oder Marmelade) während der Studie zu vermeiden, da diese den Selumetinib-Metabolismus beeinflussen können.

2.0 AUSSCHLUSSKRITERIEN

2.1. Hinweise auf eine Sehbahn oder ein anderes niedriggradiges Gliom, hochgradiges Gliom, einen bösartigen Tumor der peripheren Nervenscheide oder einen anderen Krebs/Tumor, der eine Behandlung mit Chemotherapie, biologischer Therapie oder Strahlentherapie erfordert.

2.2. Patienten mit hochgradigem Gliom, atypischem oder bösartigem Tumor der peripheren Nervenscheide oder anderen bösartigen Erkrankungen, die in den letzten 12 Monaten behandelt wurden. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.

2.3. Zahnspangen oder Prothesen, die die volumetrische Analyse des Neurofibroms bzw. der Neurofibrome beeinträchtigen.

2.4. Vorherige Therapie: Die Teilnehmer haben möglicherweise eine Behandlung wegen einer PN oder eines anderen Tumors/einer anderen bösartigen Erkrankung erhalten, müssen sich jedoch aufgrund akuter Toxizitäten früherer Therapien, mit Ausnahme von Alopezie, vollständig auf den Ausgangswert oder CTCAE ≤ Grad 1 erholt haben.

Myelosuppressive Chemotherapie: Darf nicht innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme in diese Studie erhalten worden sein.

2.5. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Therapie darf kein Wachstumsfaktor erhalten worden sein, der die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen, roten oder weißen Blutkörperchen unterstützt.

2.6. Biologikum (antineoplastisches Mittel): Mindestens 28 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Mittel. Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 28 Tage nach der Verabreichung (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) bekannt sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Diese Teilnehmer müssen im Einzelfall mit dem Studienleiter besprochen werden.

2.7. Prüfpräparate: Mindestens 28 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) seit Abschluss der Therapie mit einem Prüfpräparat oder einer systemischen Krebsbehandlung. Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 28 Tage nach der Verabreichung (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) bekannt sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Diese Teilnehmer müssen im Einzelfall mit dem Studienleiter besprochen werden.

- Eine vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder Selumetinib ist nur für Teilnehmer der Phase 1 dieser Studie zulässig (nicht Phase 1b/2). Die Teilnehmer haben möglicherweise zuvor Cabozantinib und/oder einen MEK-Inhibitor erhalten, jedoch nicht gleichzeitig. Wenn die Teilnehmer zuvor entweder Cabozantinib oder Selumetinib erhalten haben, müssen sie eines der Medikamente in der für diese Studie empfohlenen Einstiegsdosis oder höher vertragen haben und dürfen die Therapie nicht aufgrund von Toxizität abgebrochen haben. Teilnehmer, die zuvor die Kombination von Cabozantinib mit einem MEK-Inhibitor erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Eine vorherige Behandlung mit Cabozantinib und/oder Selumetinib ist für Teilnehmer der Phase 1b oder Phase 2 nicht zulässig.

2.8. Strahlentherapie: Vor Studienbeginn müssen 6 Monate von der Bestrahlung des beteiligten Feldes bis zur Index-PN(s) verstrichen sein; ³ Es müssen 6 Wochen vergangen sein, wenn der Teilnehmer Strahlung in Bereichen außerhalb der Index-PN(s) erhalten hat. Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt zuvor Strahlung in der Umlaufbahn erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

Zwischen der systemischen Behandlung mit Radionukliden und der ersten Dosis der Studienbehandlung müssen >12 Wochen vergangen sein.

Teilnehmer mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.

2.9. Operation:

2.9.1. Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn eine vollständige Resektion eines PN mit akzeptabler Morbidität möglich ist oder wenn ein Teilnehmer mit einer machbaren chirurgischen Option mit minimalem Risiko für chirurgische Morbidität eine Operation ablehnt. Teilnehmer, die sich einer Operation wegen einer progressiven PN unterzogen haben, können nach der Operation an der Studie teilnehmen, sofern die PN unvollständig reseziert wurde und messbar ist.

2.9.2. Jede größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

2.9.3. Alle kleineren Operationen (z. B. die Platzierung eines implantierten Gefäßgeräts, Zahnextraktionen, Biopsien oder ein invasiver operativer Eingriff zur Entnahme von Gewebeproben oder Körperflüssigkeiten mithilfe einer Nadel oder eines Trokars, außer routinemäßigen peripheren Venenzugängen) innerhalb eines Monats vor dem ersten Dosis der Studienbehandlung.

2.9.4. Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung über eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation verfügen. Teilnehmer mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer früheren Operation sind nicht teilnahmeberechtigt.

2.10. Gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht, direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind: Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den lokal geltenden Richtlinien)

2.11. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von >0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

2.12. Bekannte kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.

2.13. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 2.13.1. Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 2–4, instabile Angina pectoris (Canadian Cardiocular Society Grad II–IV trotz medikamentöser Therapie), frühere oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung, Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unter dem LLN oder <55 %, gemessen durch Echokardiographie oder LLN der Einrichtung für MUGA, schwere Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern.

2.13.2. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), akutes Koronarsyndrom oder Myokardinfarkt (MI) oder ein anderes ischämisches oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

2.13.3. Teilnehmer, bei denen innerhalb von 6 Monaten eine zufällige, subsegmentale PE oder TVT diagnostiziert wurde, werden zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (Aspirin) behandelt werden.

2.13.4. Basis-QTc-Intervall >450 ms

2.14. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

2.14.1. Der Teilnehmer hat Hinweise auf einen in den Gastrointestinaltrakt eindringenden Tumor, eine aktive Magengeschwürerkrankung, eine entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Verstopfung des Pankreasgangs oder des Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.

2.14.2. Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.

2.15. Ophthalmologische Erkrankungen:

2.15.1. Aktuelle oder Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie

2.15.2. Aktueller oder früherer Netzhautvenenverschluss

2.15.3. Bekannter Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg (oder ULN, angepasst an das Alter) oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD). Teilnehmer mit bekanntem Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck, die kein sinnvolles Sehvermögen haben (nur Lichtwahrnehmung oder keine Lichtwahrnehmung) und keine Schmerzen im Zusammenhang mit dem Glaukom verspüren, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter teilnahmeberechtigt sein. Bei Teilnehmern mit orbitalen plexiformen Neurofibromen sollte vor der Einschreibung der Augeninnendruck gemessen werden.

2.15.4. Teilnehmer mit anderen signifikanten Anomalien bei der Augenuntersuchung sollten mit dem Studienleiter über eine mögliche Eignung besprochen werden.

2.15.5. Ophthalmologische Befunde, die auf ein seit langem bestehendes Sehbahngliom (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Schielen) oder eine seit langem bestehende orbitotemporale PN (z. B. Sehverlust, Schielen) zurückzuführen sind, werden NICHT als signifikante Anomalie im Sinne dieser Verordnung betrachtet Studie.

2.16. Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden, darunter:

2.16.1. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.

2.16.2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.

2.16.3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

2.16.4. Aktive Infektion

2.16.5. Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität oder bekannter Immunschwäche. HIV-Tests sind im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf HIV.

2.16.6. Unkontrollierter Diabetes, schwere Unterernährung, chronische Leber- oder Nierenerkrankung

2.16.7. Geschichte der Organtransplantation

2.17. Schwangere oder stillende Frauen.

2.18. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.

2.19. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.

2.20. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Cabozantinib oder Selumetinib erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).

2.21. Teilnehmer, die eine chronische Begleitbehandlung mit mäßigen/starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren benötigen (Anhang XIII). Obwohl dies kein Ausschlusskriterium ist, sollten die Teilnehmer, sofern dies nicht klinisch indiziert ist, die Einnahme anderer zusätzlicher Nicht-Studienmedikamente vermeiden, die die Studienmedikation beeinträchtigen könnten. Teilnehmer sollten Medikamente meiden, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität der hepatischen mikrosomalen Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 entweder induzieren oder hemmen, da dies den Metabolismus von Selumetinib beeinträchtigen kann (Anhang XIII).

2.22. Teilnehmer, bei denen in der Vergangenheit erhebliche Verstöße gegen medizinische Behandlungspläne aufgetreten sind, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten, oder die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten.