Molgramostim Nebulizer Solution Expanded Access Program Protocol
Laajennettu pääsy inhaloitavaan Molgramostim-sumutinliuokseen aikuisilla, joilla on autoimmuuninen keuhkoalveolaarinen proteinoosi (aPAP)
Autoimmuuninen keuhkoalveolaarinen proteinoosi (aPAP) on harvinainen sairaus, jossa pinta-aktiiviseksi aineeksi kutsuttu materiaali kerääntyy keuhkoihin ja vaikeuttaa hengittämistä. Hengenahdistuksen lisäksi aPAP-potilaat voivat kokea jatkuvaa yskää, ylivoimaista väsymystä, tahattomia painonmuutoksia, rinta- tai selkäkipuja, äkillistä huonovointisuutta ja yleistä epämukavuutta.
Tällä hetkellä Yhdysvalloissa ei ole hyväksyttyjä aPAP-lääkkeitä, mutta aPAP:n oireita voidaan hoitaa koko keuhkohuuhtelulla (WLL). WLL on invasiivinen toimenpide, joka poistaa tilapäisesti pinta-aktiivisen aineen ja voi aiheuttaa vakavia seurauksia, kuten keuhkovaurion, keuhkojen romahtamisen ja pitkittyneen keinohengityksen tarpeen.
Savara tutkii tutkimuslääkettä nimeltä molgramostim-sumutinliuos selvittääkseen, aktivoiko se soluja, jotka auttavat poistamaan pinta-aktiivista ainetta keuhkoista, mikä parantaa hapen siirtymistä keuhkoista verenkiertoon. Molgramostim-sumutinliuos annetaan inhaloimalla kädessä pidettävällä sumuttimella. Kliinisissä tutkimuksissa molgramostim-sumutinliuos on osoittanut parannuksia kaasunvaihdossa ja potilaiden raportoimissa tuloksissa.
Tämä laajennettu ohjelma tuo molgramostim-sumutinratkaisun aikuispotilaille, joilla on diagnosoitu aPAP. Pääsy on hankittava hoitavan lääkärin kautta. Potilaat antavat molgramostim-sumutinliuosta 300 mikrogrammaa (mcg) kerran päivässä, ja lääkäri seuraa heitä kolmen kuukauden välein kliinisen tilansa arvioimiseksi ja haittatapahtumien raportoimiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Autoimmuuninen keuhkoalveolaarinen proteinoosi (aPAP) on harvinainen sairaus, jota välittävät autovasta-aineet, jotka kohdistuvat granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaan tekijään (GM-CSF), mikä johtaa toimintahäiriöihin makrofageihin, joiden pinta-aktiivisten aineiden katabolia on heikentynyt. Jälkimmäinen aiheuttaa pinta-aktiivisen aineen kertymistä keuhkorakkuloihin, millä on negatiivinen vaikutus keuhkojen ja veren väliseen kaasunvaihtoon (Khan et al 2011). Autoimmuuni-PAP:n kliininen kulku vaihtelee potilailla, joilla on jatkuvasti hitaasti etenevä sairaus useimmilla potilailla, spontaani paraneminen pienellä prosentilla (5-7 %) ja nopea eteneminen ja/tai keuhkofibroosi, hengitysvajaus ja kuolema muilla potilailla. Yleisin kuolinsyy on hengitysvajaus, jota seuraa sekundäärinen keuhkobakteeri-infektio. Arvioidut 5 vuoden kuolleisuusluvut vaihtelevat 10–30 %:n välillä, ja sairauskohtaiset kokonaiseloonjäämisluvut viiden vuoden kohdalla ylittävät 80 % (Kumar ym. 2018, McCarthy ym. 2018, Trapnell et al 2019).
Suurimmassa osassa maailmaa ei tällä hetkellä ole hyväksyttyjä farmakologisia hoitoja aPAP:lle. Koko keuhkohuuhtelu (WLL) on tällä hetkellä saatavilla oleva ensisijainen hoitovaihtoehto useimmille aPAP-potilaille. Sen invasiivinen luonne, rajoitettu saatavuus ja standardoinnin puutteesta johtuva WLL:n vaihteleva vaikutus korostaa kuitenkin, että aPAP-potilaiden ei-invasiiviselle, turvalliselle ja hyvin siedetylle, helposti saatavilla olevalle ja tehokkaalle hoidolle on täyttämätön tarve.
Perustelut aPAP-potilaiden hoitamiselle molgramostim-sumutinliuoksella perustuu GM-CSF:n kykyyn edistää erilaisten myelooisten leukosyyttien alaryhmien, mukaan lukien neutrofiilit, kudosmakrofagit/dendriittisolut tai niiden kiertävät esiasteet, erilaistumista ja mobilisaatiota. Se osallistuu ratkaisevasti antimikrobiseen keuhkojen isäntäpuolustukseen ja parantaa keuhkovaurioita lisäämällä alveolaarisen makrofaagipoolin kokoa ja aktivoitumista. GM-CSF edistää myös megakaryosyyttisten ja erytroidisten progenitorien lisääntymistä ja sillä on avainrooli pinta-aktiivisten aineiden homeostaasissa kypsymällä alveolaarisia makrofageja (Trapnell ja McCarthy 2019, Trapnell et al 2020, McCarthy et al 2022).
Molgramostiimi on glykosyloitumaton rekombinantti ihmisen granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (rhGM-CSF), joka on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla bakteerin (E. coli) ilmentämisjärjestelmä. Molgramostim on formuloitu steriiliin sumutinliuokseen (molgramostim-sumutinliuos), joka toimitetaan injektiopulloissa, jotka sisältävät 300 µg molgramostiimia 1,2 ml:ssa liuosta, ja se annetaan inhalaationa tutkittavan eFlow-sumutinjärjestelmän (PARI Pharma GmbH) kautta.
Valmiin satunnaistetun, lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen tulokset tukevat inhaloitavan molgramostim-sumutinliuoksen turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa autoimmuuni-PAP-potilaiden hoidossa (Trapnell et al. 2020).
Opintotyyppi
Laajennettu käyttöoikeustyyppi
- Hoito IND/protokolla
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- Saatavilla
- University of California
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Yhdysvallat, 32610
- Saatavilla
- University Florida Health
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21201
- Saatavilla
- University of Maryland School of Medicine
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110
- Saatavilla
- Washington University School of Medicine
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27708
- Saatavilla
- Duke University Hospital
-
Raleigh, North Carolina, Yhdysvallat, 27610
- Saatavilla
- WakeMed Raleigh
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45229
- Saatavilla
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15212
- Saatavilla
- AGH Allegheny General Hospital
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 88915
- Saatavilla
- UT Southwestern Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
Tukikelpoisten potilaiden tulee:
- Olla vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
- Suostu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (ks. kohta 3.5).
- Sinulla on positiivinen seerumin anti-granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM CSF) autovasta-ainetesti, joka vahvistaa aPAP:n.
- Sinulla on ollut keuhkoalveolaarinen proteinoosi (PAP), joka perustuu keuhkobiopsian, bronkoalveolaarisen huuhtelututkimuksen (BAL) sytologiaan tai rintakehän korkearesoluutioiseen tietokonetomografiaan (HRCT).
- Sinulla on vähintään yksi aPAP-oire, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hengenahdistus (levossa tai rasituksessa), yskä tai väsymys.
- Kykenevä antamaan allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
- Haluaa ja pystyä noudattamaan protokollassa määriteltyä käyntiaikataulua ja hoitosuunnitelmaa lääkärin arvioiden mukaan.
Poissulkemiskriteerit:
Tukikelpoiset potilaat eivät saa:
- Sinulla on diagnosoitu perinnöllinen tai sekundaarinen PAP tai pinta-aktiivisen aineen tuotannon metabolinen häiriö.
- Vaadi koko keuhkohuuhtelu (WLL) seulonnan aikana (potilas voi olla kelvollinen 1 viikko WLL:n jälkeen).
- He ovat saaneet GM-CSF-hoitoa kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä.
- Heitä on hoidettu millä tahansa tutkimusvalmisteella 5 puoliintumisajan tai 3 kuukauden aikana (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen seulontakäyntiä.
- Sinulla on aiemmin ollut allergisia reaktioita GM-CSF:lle tai jollekin sumutinliuoksen apuaineelle.
- Käytä merkittävää (esim. yli 10 mg/vrk systeemistä prednisolonia) immunosuppressiota.
- Sinulla on ollut vakavia ja selittämättömiä sivuvaikutuksia minkä tahansa lääkkeen aerosoliannostelun aikana.
- Sinulla on historia tai nykyinen diagnoosi myeloproliferatiivisesta sairaudesta tai leukemiasta.
- sinulla on jokin muu sairaus, joka lääkärin mielestä tekisi potilaan kelpaamattomaksi hoitoon molgramostim-sumutinliuoksella.
- Ole raskaana tai imetät tai suunnittelet raskautta molgramostim-sumutinliuoshoidon aikana.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
- Hamilton JA. Colony-stimulating factors in inflammation and autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2008 Jul;8(7):533-44. doi: 10.1038/nri2356.
- Trapnell BC, Carey BC, Uchida K, Suzuki T. Pulmonary alveolar proteinosis, a primary immunodeficiency of impaired GM-CSF stimulation of macrophages. Curr Opin Immunol. 2009 Oct;21(5):514-21. doi: 10.1016/j.coi.2009.09.004. Epub 2009 Sep 30.
- Bogunovic M, Ginhoux F, Helft J, Shang L, Hashimoto D, Greter M, Liu K, Jakubzick C, Ingersoll MA, Leboeuf M, Stanley ER, Nussenzweig M, Lira SA, Randolph GJ, Merad M. Origin of the lamina propria dendritic cell network. Immunity. 2009 Sep 18;31(3):513-25. doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.010. Epub 2009 Sep 10.
- Inaba K, Inaba M, Romani N, Aya H, Deguchi M, Ikehara S, Muramatsu S, Steinman RM. Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med. 1992 Dec 1;176(6):1693-702. doi: 10.1084/jem.176.6.1693.
- Khan A, Agarwal R. Pulmonary alveolar proteinosis. Respir Care. 2011 Jul;56(7):1016-28. doi: 10.4187/respcare.01125. Epub 2011 Apr 15.
- Kumar A, Abdelmalak B, Inoue Y, Culver DA. Pulmonary alveolar proteinosis in adults: pathophysiology and clinical approach. Lancet Respir Med. 2018 Jul;6(7):554-565. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30043-2. Epub 2018 Feb 1.
- McCarthy C, Avetisyan R, Carey BC, Chalk C, Trapnell BC. Prevalence and healthcare burden of pulmonary alveolar proteinosis. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jul 31;13(1):129. doi: 10.1186/s13023-018-0846-y.
- McCarthy C, Carey BC, Trapnell BC. Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):1016-1035. doi: 10.1164/rccm.202112-2742SO.
- Metcalf D. The molecular biology and functions of the granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Blood. 1986 Feb;67(2):257-67.
- Park LS, Friend D, Gillis S, Urdal DL. Characterization of the cell surface receptor for human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med. 1986 Jul 1;164(1):251-62. doi: 10.1084/jem.164.1.251.
- Trapnell BC, Nakata K, Bonella F, Campo I, Griese M, Hamilton J, Wang T, Morgan C, Cottin V, McCarthy C. Pulmonary alveolar proteinosis. Nat Rev Dis Primers. 2019 Mar 7;5(1):16. doi: 10.1038/s41572-019-0066-3.
Opintojen ennätyspäivät
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Keuhkojen alveolaarinen proteinoosi
- Hankittu alveolaarinen proteinoosi
- Peptidit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Biologiset tekijät
- Hiilihydraatit
- Solunväliset signalointipeptidit ja proteiinit
- Glykoproteiinit
- Glykoconjugates
- Hematopoieettiset solujen kasvutekijät
- Sytokiinit
- Pesäkkeitä stimuloivat tekijät
- regramostim
Muut tutkimustunnusnumerot
- SAV006-06
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .