Molgramostim Nebulizer Solution Expanded Access Program Protocol

Autoimmun pulmonal alveolær proteinose (aPAP) er en sjælden sygdom medieret af autoantistoffer rettet mod granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), hvilket resulterer i funktionsfejl i makrofager med nedsat overfladeaktivt stofkatabolisme. Sidstnævnte forårsager ophobning af overfladeaktivt stof i alveolerne, hvilket har en negativ indvirkning på gasudvekslingen mellem lunge og blod (Khan et al 2011). Det kliniske forløb af autoimmun PAP varierer blandt patienter med kontinuerligt langsomt fremadskridende sygdom hos de fleste patienter, spontan forbedring i en lille procentdel (5-7%) og hurtig progression og/eller lungefibrose, respirationssvigt og død hos andre. Den mest almindelige dødsårsag er respirationssvigt efterfulgt af sekundære lungebakterielle infektioner. Estimeret 5-års dødelighed varierer mellem 10-30 %, med en samlet sygdomsspecifik overlevelsesrate ved 5 år over 80 % (Kumar et al 2018, McCarthy et al 2018, Trapnell et al 2019).

Der er i øjeblikket ingen godkendte farmakologiske behandlinger for aPAP i det meste af verden. Hellungeskylning (WLL) er den primære behandlingsmulighed, der i øjeblikket er tilgængelig for de fleste aPAP-patienter. Dens invasive karakter, begrænsede adgang og den variable effekt af WLL'er på grund af manglende standardisering understreger dog, at der er et udækket behov for en ikke-invasiv, sikker og veltolereret, let tilgængelig og effektiv behandling for aPAP-patienter.

Begrundelsen for behandling af aPAP-patienter med molgramostim-nebulisatoropløsning er baseret på GM-CSF's evne til at fremme differentiering og mobilisering af forskellige myeloide leukocytundergrupper, herunder neutrofiler, vævsmakrofager/dendritiske celler eller deres cirkulerende prækursorer. Det er afgørende involveret i anti-mikrobielt pulmonal værtsforsvar og forbedrer lungeskade ved at øge størrelsen og aktiveringen af ​​den alveolære makrofagpulje. GM-CSF bidrager også til spredningen af ​​megakaryocytiske og erythroide progenitorer og spiller en nøglerolle i overfladeaktivt homeostase ved modning af alveolære makrofager (Trapnell og McCarthy 2019, Trapnell et al 2020, McCarthy et al 2022).

Molgramostim er en ikke-glykosyleret rekombinant human granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor (rhGM-CSF) produceret ved brug af rekombinant DNA-teknologi via en bakteriel (E. coli) ekspressionssystem. Molgramostim er formuleret i en steril forstøveropløsning (molgramostim-nebulisatoropløsning), som leveres i hætteglas indeholdende 300 µg molgramostim i 1,2 ml opløsning og administreres ved inhalation via et eFlow-forstøversystem (PARI Pharma GmbH) til undersøgelse.

Resultater af et afsluttet randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg understøtter sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​inhaleret molgramostim-nebulisatoropløsning som behandling for autoimmune PAP-patienter (Trapnell et al. 2020).