Protokoll des erweiterten Zugangsprogramms zur Molgramostim-Verneblerlösung

Autoimmune pulmonale alveoläre Proteinose (aPAP) ist eine seltene Krankheit, die durch Autoantikörper gegen den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) vermittelt wird und zu Fehlfunktionen der Makrophagen mit beeinträchtigtem Tensidkatabolismus führt. Letzteres führt zu einer Ansammlung von Surfactant in den Alveolen, was sich negativ auf den Gasaustausch zwischen Lunge und Blut auswirkt (Khan et al. 2011). Der klinische Verlauf der Autoimmun-PAP variiert bei den meisten Patienten, wobei die Krankheit bei den meisten Patienten kontinuierlich langsam fortschreitet, bei einem kleinen Prozentsatz (5–7 %) eine spontane Besserung auftritt und bei anderen ein schnelles Fortschreiten und/oder Lungenfibrose, Atemversagen und Tod auftreten. Die häufigste Todesursache ist Atemversagen, gefolgt von sekundären bakteriellen Lungeninfektionen. Die geschätzten 5-Jahres-Mortalitätsraten schwanken zwischen 10 und 30 %, wobei die krankheitsspezifischen Gesamtüberlebensraten nach 5 Jahren über 80 % liegen (Kumar et al. 2018, McCarthy et al. 2018, Trapnell et al. 2019).

Derzeit gibt es in den meisten Teilen der Welt keine zugelassenen pharmakologischen Behandlungen für aPAP. Die gesamte Lungenspülung (WLL) ist derzeit die primäre Behandlungsoption für die meisten aPAP-Patienten. Der invasive Charakter, der eingeschränkte Zugang und die unterschiedliche Wirkung von WLLs aufgrund mangelnder Standardisierung verdeutlichen jedoch, dass ein ungedeckter Bedarf an einer nicht-invasiven, sicheren und gut verträglichen, leicht zugänglichen und wirksamen Behandlung für aPAP-Patienten besteht.

Der Grund für die Behandlung von aPAP-Patienten mit Molgramostim-Verneblerlösung basiert auf der Fähigkeit von GM-CSF, die Differenzierung und Mobilisierung verschiedener myeloischer Leukozytenuntergruppen, einschließlich Neutrophilen, Gewebemakrophagen/dendritischer Zellen oder ihrer zirkulierenden Vorläufer, zu fördern. Es ist entscheidend an der antimikrobiellen Abwehr des Lungenwirts beteiligt und lindert Lungenschäden, indem es die Größe und Aktivierung des alveolären Makrophagenpools erhöht. GM-CSF trägt auch zur Proliferation megakaryozytischer und erythroider Vorläufer bei und spielt eine Schlüsselrolle bei der Tensidhomöostase durch Reifung von Alveolarmakrophagen (Trapnell und McCarthy 2019, Trapnell et al 2020, McCarthy et al 2022).

Molgramostim ist ein nicht glykosylierter rekombinanter menschlicher Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (rhGM-CSF), der mithilfe rekombinanter DNA-Technologie über ein Bakterium (E. coli)-Expressionssystem. Molgramostim ist in einer sterilen Verneblerlösung (Molgramostim-Verneblerlösung) formuliert, die in Fläschchen mit 300 µg Molgramostim in 1,2 ml Lösung geliefert wird und durch Inhalation über ein in der Prüfphase befindliches eFlow-Verneblersystem (PARI Pharma GmbH) verabreicht wird.

Die Ergebnisse einer abgeschlossenen randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie belegen die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der inhalierten Molgramostim-Verneblerlösung zur Behandlung von autoimmunen PAP-Patienten (Trapnell et al. 2020).