Protocolo do programa de acesso expandido da solução nebulizadora Molgramostim
Acesso expandido à solução nebulizadora inalada de Molgramostim em adultos com proteinose alveolar pulmonar autoimune (aPAP)
A proteinose alveolar pulmonar autoimune (aPAP) é uma doença rara na qual um material chamado surfactante se acumula nos pulmões e dificulta a respiração. Além da falta de ar, as pessoas com aPAP podem apresentar tosse persistente, fadiga avassaladora, alterações involuntárias de peso, dores no peito ou nas costas, sensação repentina de perda de forma e desconforto geral.
Atualmente, não existem medicamentos aprovados para aPAP nos Estados Unidos, mas os sintomas da aPAP podem ser tratados com lavagem pulmonar total (WLL). WLL é um procedimento invasivo que remove temporariamente o surfactante e pode resultar em consequências graves, como trauma no pulmão, colapso pulmonar e necessidade prolongada de ventilação artificial.
Savara está estudando um medicamento experimental chamado solução nebulizadora de molgramostim para ver se ele ativa as células que ajudam a eliminar o surfactante dos pulmões, o que melhora a transferência de oxigênio dos pulmões para a corrente sanguínea. A solução nebulizadora de Molgramostim é administrada por inalação usando um nebulizador portátil. Em ensaios clínicos, a solução nebulizadora de molgramostim mostrou melhorias nas trocas gasosas e nos resultados relatados pelos pacientes.
Este programa de acesso expandido disponibilizará a solução nebulizadora de molgramostim para pacientes adultos com aPAP diagnosticada. O acesso deve ser obtido através do médico assistente. Os pacientes administrarão a solução nebulizadora de molgramostim 300 microgramas (mcg) uma vez ao dia e serão acompanhados por seu médico a cada 3 meses para avaliar seu estado clínico e relatar quaisquer eventos adversos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A proteinose alveolar pulmonar autoimune (aPAP) é uma doença rara mediada por autoanticorpos direcionados ao fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), resultando em macrófagos com mau funcionamento com catabolismo de surfactante prejudicado. Este último causa acúmulo de surfactante nos alvéolos, o que tem um impacto negativo nas trocas gasosas entre o pulmão e o sangue (Khan et al 2011). O curso clínico da PAP autoimune varia entre pacientes com doença continuamente progressiva e lentamente progressiva na maioria dos pacientes, melhora espontânea em uma pequena porcentagem (5-7%) e progressão rápida e/ou fibrose pulmonar, insuficiência respiratória e morte em outros. A causa mais comum de morte é a insuficiência respiratória seguida de infecções bacterianas pulmonares secundárias. As taxas de mortalidade estimadas em 5 anos variam entre 10-30%, com taxas gerais de sobrevivência específica da doença em 5 anos excedendo 80% (Kumar et al 2018, McCarthy et al 2018, Trapnell et al 2019).
Atualmente não existem tratamentos farmacológicos aprovados para aPAP na maior parte do mundo. A lavagem pulmonar total (LPT) é a principal opção de tratamento atualmente disponível para a maioria dos pacientes com aPAP. No entanto, a sua natureza invasiva, o acesso limitado e o efeito variável dos WLLs devido à falta de padronização enfatizam que existe uma necessidade não satisfeita de um tratamento não invasivo, seguro e bem tolerado, facilmente acessível e eficaz para pacientes com aPAP.
A justificativa para o tratamento de pacientes com aPAP com solução nebulizadora de molgramostim é baseada na capacidade do GM-CSF de promover a diferenciação e mobilização de diferentes subconjuntos de leucócitos mieloides, incluindo neutrófilos, macrófagos teciduais/células dendríticas ou seus precursores circulantes. Está crucialmente envolvido na defesa antimicrobiana do hospedeiro pulmonar e melhora a lesão pulmonar, aumentando o tamanho e a ativação do conjunto de macrófagos alveolares. O GM-CSF também contribui para a proliferação de progenitores megacariocíticos e eritróides e desempenha um papel fundamental na homeostase do surfactante, pela maturação de macrófagos alveolares (Trapnell e McCarthy 2019, Trapnell et al 2020, McCarthy et al 2022).
Molgramostim é um fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos humanos recombinante não glicosilado (rhGM-CSF) produzido usando tecnologia de DNA recombinante através de uma infecção bacteriana (E. coli) sistema de expressão. Molgramostim é formulado em uma solução nebulizadora estéril (solução nebulizadora de molgramostim) que é fornecida em frascos para injetáveis contendo 300 µg de molgramostim em solução de 1,2 mL e é administrada por inalação através de um Sistema Nebulizador eFlow experimental (PARI Pharma GmbH).
Os resultados de um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo apoiam a segurança, tolerabilidade e eficácia da solução nebulizadora de molgramostim inalada como tratamento para pacientes com PAP autoimune (Trapnell et al. 2020).
Tipo de estudo
Tipo de acesso expandido
- Tratamento IND/Protocolo
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- Disponível
- University of California
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- Disponível
- University Florida Health
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- Disponível
- University of Maryland School of Medicine
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Missouri
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St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Disponível
- Washington University School of Medicine
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27708
- Disponível
- Duke University Hospital
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Raleigh, North Carolina, Estados Unidos, 27610
- Disponível
- WakeMed Raleigh
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Disponível
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15212
- Disponível
- AGH Allegheny General Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 88915
- Disponível
- UT Southwestern Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
Os pacientes elegíveis devem:
- Ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
- Concorde em usar uma forma de contracepção altamente eficaz (ver Secção 3.5).
- Ter um resultado de teste de autoanticorpos sérico positivo para fator estimulador de colônias de macrófagos antigranulócitos (GM CSF) confirmando aPAP.
- Ter história de proteinose alveolar pulmonar (PAP), com base no exame de biópsia pulmonar, citologia do lavado broncoalveolar (LBA) ou tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do tórax.
- Apresentar pelo menos um sintoma de aPAP, incluindo, mas não se limitando a, dispneia (em repouso ou com esforço), tosse ou fadiga.
- Ser capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo.
- Estar disposto e ser capaz de cumprir o cronograma de consultas e o plano de tratamento especificado no protocolo, conforme julgado pelo médico.
Critérios de exclusão:
Os pacientes elegíveis não devem:
- Ter diagnóstico de PAP hereditária ou secundária, ou distúrbio metabólico da produção de surfactante.
- Exigir uma lavagem pulmonar completa (WLL) no momento da triagem (o paciente pode ser elegível 1 semana após a WLL).
- Receberam tratamento com GM-CSF 1 mês antes da visita de triagem.
- Foram tratados com qualquer produto sob investigação dentro de 5 meias-vidas ou 3 meses (o que for mais longo) antes da visita de triagem.
- Ter histórico de reações alérgicas ao GM-CSF ou a qualquer um dos excipientes da solução nebulizadora.
- Estar usando imunossupressão significativa (por exemplo, mais de 10 mg/dia de prednisolona sistêmica).
- Ter histórico de efeitos colaterais graves e inexplicáveis durante a administração de aerossol de qualquer medicamento.
- Ter histórico ou diagnóstico atual de doença mieloproliferativa ou leucemia.
- Ter qualquer outra condição médica que, na opinião do médico, tornaria o paciente inadequado para tratamento com solução nebulizadora de molgramostim.
- Estar grávida ou amamentando, ou planejando engravidar durante o tratamento com solução nebulizadora de molgramostim.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
- Hamilton JA. Colony-stimulating factors in inflammation and autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2008 Jul;8(7):533-44. doi: 10.1038/nri2356.
- Trapnell BC, Carey BC, Uchida K, Suzuki T. Pulmonary alveolar proteinosis, a primary immunodeficiency of impaired GM-CSF stimulation of macrophages. Curr Opin Immunol. 2009 Oct;21(5):514-21. doi: 10.1016/j.coi.2009.09.004. Epub 2009 Sep 30.
- Bogunovic M, Ginhoux F, Helft J, Shang L, Hashimoto D, Greter M, Liu K, Jakubzick C, Ingersoll MA, Leboeuf M, Stanley ER, Nussenzweig M, Lira SA, Randolph GJ, Merad M. Origin of the lamina propria dendritic cell network. Immunity. 2009 Sep 18;31(3):513-25. doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.010. Epub 2009 Sep 10.
- Inaba K, Inaba M, Romani N, Aya H, Deguchi M, Ikehara S, Muramatsu S, Steinman RM. Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med. 1992 Dec 1;176(6):1693-702. doi: 10.1084/jem.176.6.1693.
- Khan A, Agarwal R. Pulmonary alveolar proteinosis. Respir Care. 2011 Jul;56(7):1016-28. doi: 10.4187/respcare.01125. Epub 2011 Apr 15.
- Kumar A, Abdelmalak B, Inoue Y, Culver DA. Pulmonary alveolar proteinosis in adults: pathophysiology and clinical approach. Lancet Respir Med. 2018 Jul;6(7):554-565. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30043-2. Epub 2018 Feb 1.
- McCarthy C, Avetisyan R, Carey BC, Chalk C, Trapnell BC. Prevalence and healthcare burden of pulmonary alveolar proteinosis. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jul 31;13(1):129. doi: 10.1186/s13023-018-0846-y.
- McCarthy C, Carey BC, Trapnell BC. Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):1016-1035. doi: 10.1164/rccm.202112-2742SO.
- Metcalf D. The molecular biology and functions of the granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Blood. 1986 Feb;67(2):257-67.
- Park LS, Friend D, Gillis S, Urdal DL. Characterization of the cell surface receptor for human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med. 1986 Jul 1;164(1):251-62. doi: 10.1084/jem.164.1.251.
- Trapnell BC, Nakata K, Bonella F, Campo I, Griese M, Hamilton J, Wang T, Morgan C, Cottin V, McCarthy C. Pulmonary alveolar proteinosis. Nat Rev Dis Primers. 2019 Mar 7;5(1):16. doi: 10.1038/s41572-019-0066-3.
Datas de registro do estudo
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Proteinose Alveolar Pulmonar
- Proteinose Alveolar Pulmonar, Adquirida
- Peptídeos
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Fatores biológicos
- Carboidratos
- Peptídeos e proteínas de sinalização intercelular
- Glicoproteínas
- Glicoconjugados
- Fatores de crescimento celular hematopoiético
- Citocinas
- Fatores estimuladores de colônias
- regramostim
Outros números de identificação do estudo
- SAV006-06
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