Protocolo del programa de acceso ampliado a la solución nebulizadora Molgramostim
Acceso ampliado a la solución nebulizadora de molgramostim inhalada en adultos con proteinosis alveolar pulmonar autoinmune (aPAP)
La proteinosis alveolar pulmonar autoinmune (aPAP) es un trastorno poco común en el que un material llamado surfactante se acumula en los pulmones y dificulta la respiración. Además de la dificultad para respirar, las personas con aPAP pueden experimentar tos persistente, fatiga abrumadora, cambios involuntarios de peso, dolor en el pecho o la espalda, sentirse repentinamente fuera de forma y malestar general.
Actualmente, no existen medicamentos aprobados para aPAP en los Estados Unidos, pero los síntomas de aPAP se pueden tratar con lavado pulmonar completo (WLL). WLL es un procedimiento invasivo que elimina temporalmente el surfactante y puede tener consecuencias graves como traumatismo pulmonar, colapso pulmonar y necesidad prolongada de ventilación artificial.
Savara está estudiando un fármaco en investigación llamado solución nebulizadora de molgramostim para ver si activa las células que ayudan a eliminar el surfactante de los pulmones, lo que mejora la transferencia de oxígeno de los pulmones al torrente sanguíneo. La solución para nebulizador de Molgramostim se administra por inhalación utilizando un nebulizador de mano. En ensayos clínicos, la solución para nebulizador de molgramostim ha mostrado mejoras en el intercambio de gases y en los resultados informados por los pacientes.
Este programa de acceso ampliado pondrá la solución nebulizadora de molgramostim a disposición de pacientes adultos con diagnóstico de aPAP. El acceso debe obtenerse a través del médico tratante. Los pacientes recibirán una dosis de solución nebulizadora de molgramostim de 300 microgramos (mcg) una vez al día y serán seguidos por su médico cada 3 meses para evaluar su estado clínico e informar cualquier evento adverso.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La proteinosis alveolar pulmonar autoinmune (aPAP) es una enfermedad rara mediada por autoanticuerpos dirigidos al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), lo que provoca un mal funcionamiento de los macrófagos con un catabolismo del surfactante alterado. Esto último provoca la acumulación de surfactante en los alvéolos, lo que tiene un impacto negativo en el intercambio de gases entre los pulmones y la sangre (Khan et al 2011). El curso clínico de la PAP autoinmune varía entre los pacientes con enfermedad de progresión lenta y continua en la mayoría de los pacientes, mejoría espontánea en un pequeño porcentaje (5-7%) y progresión rápida y/o fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria y muerte en otros. La causa más común de muerte es la insuficiencia respiratoria seguida de infecciones bacterianas pulmonares secundarias. Las tasas de mortalidad estimadas a 5 años varían entre el 10% y el 30%, y las tasas generales de supervivencia específicas de la enfermedad a 5 años superan el 80% (Kumar et al 2018, McCarthy et al 2018, Trapnell et al 2019).
Actualmente no existen tratamientos farmacológicos aprobados para aPAP en la mayor parte del mundo. El lavado pulmonar completo (WLL) es la principal opción de tratamiento actualmente disponible para la mayoría de los pacientes con aPAP. Sin embargo, su naturaleza invasiva, acceso limitado y el efecto variable de los WLL debido a la falta de estandarización enfatizan que existe una necesidad insatisfecha de un tratamiento no invasivo, seguro, bien tolerado, fácilmente accesible y eficaz para los pacientes con aPAP.
La justificación para tratar a pacientes con aPAP con solución nebulizadora de molgramostim se basa en la capacidad del GM-CSF para promover la diferenciación y movilización de diferentes subconjuntos de leucocitos mieloides, incluidos neutrófilos, macrófagos tisulares/células dendríticas o sus precursores circulantes. Participa de manera crucial en la defensa pulmonar antimicrobiana del huésped y mejora la lesión pulmonar al aumentar el tamaño y la activación del conjunto de macrófagos alveolares. GM-CSF también contribuye a la proliferación de progenitores megacariocíticos y eritroides y desempeña un papel clave en la homeostasis del surfactante, mediante la maduración de los macrófagos alveolares (Trapnell y McCarthy 2019, Trapnell et al 2020, McCarthy et al 2022).
Molgramostim es un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humanos recombinante no glicosilado (rhGM-CSF) producido mediante el uso de tecnología de ADN recombinante a través de una bacteria (E. coli) sistema de expresión. Molgramostim se formula en una solución nebulizadora estéril (solución nebulizadora de molgramostim) que se suministra en viales que contienen 300 µg de molgramostim en 1,2 ml de solución y se administra por inhalación a través de un sistema nebulizador eFlow en investigación (PARI Pharma GmbH).
Los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo completado respaldan la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de la solución nebulizadora de molgramostim inhalada como tratamiento para pacientes con PAP autoinmune (Trapnell et al. 2020).
Tipo de estudio
Tipo de acceso ampliado
- Tratamiento IND/Protocolo
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- Disponible
- University of California
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- Disponible
- University Florida Health
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- Disponible
- University of Maryland School of Medicine
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Missouri
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St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Disponible
- Washington University School of Medicine
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27708
- Disponible
- Duke University Hospital
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Raleigh, North Carolina, Estados Unidos, 27610
- Disponible
- WakeMed Raleigh
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Disponible
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15212
- Disponible
- AGH Allegheny General Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 88915
- Disponible
- UT Southwestern Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes elegibles deben:
- Tener ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
- Acepte utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (ver Sección 3.5).
- Tener un resultado positivo en la prueba de autoanticuerpos antigranulocitos y macrófagos en suero (GM CSF) que confirme aPAP.
- Tiene antecedentes de proteinosis alveolar pulmonar (PAP), según el examen de una biopsia de pulmón, citología de lavado broncoalveolar (BAL) o una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) del tórax.
- Tiene al menos un síntoma de aPAP, que incluye, entre otros, disnea (en reposo o con esfuerzo), tos o fatiga.
- Ser capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
- Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el cronograma de visitas y el plan de tratamiento especificado en el protocolo, a juicio del médico.
Criterios de exclusión:
Los pacientes elegibles no deben:
- Tener un diagnóstico de PAP hereditaria o secundaria, o un trastorno metabólico de la producción de surfactante.
- Requerir un lavado pulmonar completo (WLL) en el momento de la selección (el paciente puede ser elegible 1 semana después de WLL).
- Haber recibido tratamiento con GM-CSF dentro del mes anterior a la visita de selección.
- Haber sido tratado con cualquier producto en investigación dentro de las 5 vidas medias o 3 meses (lo que sea más largo) antes de la visita de selección.
- Tiene antecedentes de reacciones alérgicas al GM-CSF o cualquiera de los excipientes de la solución del nebulizador.
- Estar usando inmunosupresión significativa (p. ej., más de 10 mg/día de prednisolona sistémica).
- Tener antecedentes de efectos secundarios graves e inexplicables durante la administración en aerosol de cualquier medicamento.
- Tener antecedentes o diagnóstico actual de una enfermedad mieloproliferativa o leucemia.
- Tiene cualquier otra condición médica que, en opinión del médico, haría que el paciente no fuera apto para el tratamiento con solución nebulizadora de molgramostim.
- Estar embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento con solución para nebulizador de molgramostim.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
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- Bogunovic M, Ginhoux F, Helft J, Shang L, Hashimoto D, Greter M, Liu K, Jakubzick C, Ingersoll MA, Leboeuf M, Stanley ER, Nussenzweig M, Lira SA, Randolph GJ, Merad M. Origin of the lamina propria dendritic cell network. Immunity. 2009 Sep 18;31(3):513-25. doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.010. Epub 2009 Sep 10.
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- Khan A, Agarwal R. Pulmonary alveolar proteinosis. Respir Care. 2011 Jul;56(7):1016-28. doi: 10.4187/respcare.01125. Epub 2011 Apr 15.
- Kumar A, Abdelmalak B, Inoue Y, Culver DA. Pulmonary alveolar proteinosis in adults: pathophysiology and clinical approach. Lancet Respir Med. 2018 Jul;6(7):554-565. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30043-2. Epub 2018 Feb 1.
- McCarthy C, Avetisyan R, Carey BC, Chalk C, Trapnell BC. Prevalence and healthcare burden of pulmonary alveolar proteinosis. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jul 31;13(1):129. doi: 10.1186/s13023-018-0846-y.
- McCarthy C, Carey BC, Trapnell BC. Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):1016-1035. doi: 10.1164/rccm.202112-2742SO.
- Metcalf D. The molecular biology and functions of the granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Blood. 1986 Feb;67(2):257-67.
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- Trapnell BC, Nakata K, Bonella F, Campo I, Griese M, Hamilton J, Wang T, Morgan C, Cottin V, McCarthy C. Pulmonary alveolar proteinosis. Nat Rev Dis Primers. 2019 Mar 7;5(1):16. doi: 10.1038/s41572-019-0066-3.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Proteinosis alveolar pulmonar
- Proteinosis Alveolar Pulmonar Adquirida
- Péptidos
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Factores biológicos
- Carbohidratos
- Péptidos de señalización intercelular y proteínas
- Glicoproteínas
- Glucoconjugados
- Factores de crecimiento de células hematopoyéticas
- Citocinas
- Factores estimulantes de colonias
- regramostim
Otros números de identificación del estudio
- SAV006-06
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