Protocollo del programma di accesso esteso per la soluzione per nebulizzatore Molgramostim

La proteinosi alveolare polmonare autoimmune (aPAP) è una malattia rara mediata da autoanticorpi diretti contro il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF), che provoca il malfunzionamento dei macrofagi con un catabolismo del tensioattivo compromesso. Quest'ultimo causa l'accumulo di tensioattivo negli alveoli, che ha un impatto negativo sullo scambio di gas tra polmone e sangue (Khan et al 2011). Il decorso clinico della PAP autoimmune varia tra i pazienti con malattia a progressione lenta e continua nella maggior parte dei pazienti, miglioramento spontaneo in una piccola percentuale (5-7%) e progressione rapida e/o fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria e morte in altri. La causa più comune di morte è l’insufficienza respiratoria seguita da infezioni batteriche polmonari secondarie. I tassi di mortalità stimati a 5 anni variano tra il 10 e il 30%, con tassi di sopravvivenza complessivi specifici per la malattia a 5 anni superiori all’80% (Kumar et al 2018, McCarthy et al 2018, Trapnell et al 2019).

Attualmente non esistono trattamenti farmacologici approvati per aPAP nella maggior parte del mondo. Il lavaggio polmonare completo (WLL) è l’opzione di trattamento principale attualmente disponibile per la maggior parte dei pazienti con aPAP. Tuttavia, la sua natura invasiva, l’accesso limitato e l’effetto variabile dei WLL dovuto alla mancanza di standardizzazione sottolineano che esiste un bisogno insoddisfatto di un trattamento non invasivo, sicuro e ben tollerato, facilmente accessibile ed efficace per i pazienti aPAP.

Il razionale per il trattamento dei pazienti affetti da aPAP con la soluzione da nebulizzare di molgramostim si basa sulla capacità del GM-CSF di promuovere la differenziazione e la mobilizzazione di diversi sottogruppi di leucociti mieloidi inclusi neutrofili, macrofagi tissutali/cellule dendritiche o i loro precursori circolanti. È coinvolto in modo cruciale nella difesa antimicrobica dell'ospite polmonare e migliora il danno polmonare aumentando le dimensioni e l'attivazione del pool di macrofagi alveolari. Il GM-CSF contribuisce inoltre alla proliferazione dei progenitori megacariocitici ed eritroidi e svolge un ruolo chiave nell'omeostasi dei tensioattivi, mediante la maturazione dei macrofagi alveolari (Trapnell e McCarthy 2019, Trapnell et al 2020, McCarthy et al 2022).

Molgramostim è un fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi umani ricombinanti non glicosilati (rhGM-CSF) prodotto utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante tramite un batterio (E. coli) sistema di espressione. Molgramostim è formulato in una soluzione per nebulizzatore sterile (soluzione per nebulizzatore molgramostim) fornita in flaconcini contenenti 300 µg di molgramostim in una soluzione da 1,2 mL e somministrata per inalazione tramite un sistema di nebulizzazione sperimentale eFlow (PARI Pharma GmbH).

I risultati di uno studio clinico randomizzato e controllato con placebo completato supportano la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia della soluzione nebulizzante per inalazione di molgramostim come trattamento per i pazienti con PAP autoimmune (Trapnell et al. 2020).