Säteilykeuhkotulehduksen signaalien yksisoluinen sekvensointianalyysi potilailla, joita hoidetaan syöpään sädehoidolla (SPITFIRE)

Keuhkosyöpä on kolmanneksi yleisin syöpä Yhdistyneessä kuningaskunnassa, ja noin 48 500 ihmisellä diagnosoidaan sairaus vuosittain.1 Valitettavasti hoitovaihtoehdoissa ja niiden toimittamisessa tapahtuvasta merkittävästä edistymisestä huolimatta eloonjäämisen paraneminen on edelleen vaikeaa. Sädehoito (RT) on ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) sekä radikaalin että palliatiivisen hoidon kulmakivi. Säteilykeuhkotulehdus (RP) on tärkein annosta rajoittava rajoite ja sairaalloinen, mahdollisesti jopa hengenvaarallinen toksisuus, joka liittyy RT:hen rintakehään. Uudemmat kemosädehoidon ja adjuvantti-immunoterapian yhdistelmät osoittavat parantuneen eloonjäämisen, mutta niihin liittyy suurempi RP-riski.

RP:n nykyinen hoito on hyvin rajallista, ja se koostuu tukitoimenpiteistä ja steroideista; Jälkimmäiset ovat usein tehottomia ja niihin liittyy omat riskinsä. Tyypillinen oireiden triadi (rasituksen aiheuttama hengenahdistus, tuottamaton yskä ja hypoksia) voi olla joillekin suoraan tappava, kun taas toisille se tarkoittaa tuhoisaa ja pysyvää keuhkojen toiminnan ja elämänlaadun heikkenemistä. Vaikka potilaasta ja hoitoon liittyvistä riskitekijöistä RP:n kehittymiselle on tunnistettu vaatimaton ymmärrys, taustalla olevat mekanismit ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä ja niiden tutkiminen on ollut haastavaa.2 Tulehduksellisten muutosten sarja hypoksian kanssa johtaa endovaskulaariseen vaurioon, sytokiinien vapautumiseen ja lopulta endoteelisolukuolemaan ja peruuttamattomaan fibroosiin. Yksisoluinen RNA-sekvensointi (scRNA-seq) on suhteellisen uusi tekniikka, joka mahdollistaa tämän prosessin ymmärtämisen. Sen avulla voidaan tunnistaa, mitä genetiikkaa, solutyyppejä ja toiminnallista heterogeenisyyttä säädellään ylös/alas säteilytetyn keuhkokudoksen yhteydessä ihmisillä.

Tiedetään, että Stereotactic-Ablative Radiotherapy (SABR) on hyvin siedetty erittäin konformaalinen RT.3:n muoto. Se on annettu turvallisesti potilaille ennen radikaalia leikkausta ilman merkittävää myrkyllisyyttä tai komplikaatioiden lisääntymistä.3-4 Jos tämän sairauden taustalla oleva kohdennettava mekanismi voidaan tunnistaa, se voi muuttaa keuhkosyövän RT-hoidon maisemaa ja siten pelastaa ihmishenkiä.

Kirjallisuuden haku paljasti, että ihmisillä ei ole tehty vastaavaa tutkimusta. Kiinalainen tutkimus on tehty hiirimalleilla, ja se on osoittanut useita signaaleja, jotka voivat olla kiinnostavia, jos ne osoitetaan ihmisillä. SPITFIRE ehdottaa tulehtuneen keuhkokudoksen hankkimista potilailta, joille on kehittynyt keuhkokuume keuhkosyöpään liittyvän säteilyn jälkeen, jotta näihin kysymyksiin löydettäisiin vastauksia.

1.2 TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Sekä potilailla, jotka ovat mahdollisesti parantuneet keuhkosyövästään, että niillä, joita hoidetaan oireiden lievittämiseksi viimeisten elinkuukausien tai -vuosien aikana, diagnosoidaan RP. Mahdollisesti hoidettavissa oleva sairaus voidaan kieltäytyä RP:n kehittymisen riskitekijöiden ei-hyväksyttävän yhdistelmän vuoksi. Sairaalahoito RP:n vuoksi on yleistä, mutta silti usein turhauttavan hyödytöntä. RP on merkittävä tekijä potilaiden sairastuvuuden, kuolleisuuden ja terveydenhuollon kustannuksissa. Vaikka keuhkosyövän aiheuttaja on selvästi jatkuva huolenaihe, rintakehän kautta kulkeva säteily (mukaan lukien ruokatorven, rintojen ja keuhkojen metastaattinen RT) sisältää RP:n riskin.

Keuhkofibroosin hoito alkaa parantua uusilla aineilla, kuten nintedanibi ja pirfenidoni, jotka ovat lupaavia.6 Näihin tiloihin liittyvien molekyyli- ja geneettisten prosessien välillä on todennäköistä, vaikkakin vielä todistamatonta. Jos RP:n taustalla olevien mekanismien parempi ymmärtäminen paljastaa kohdennettavan signaalin ja myöhemmän hoidon, se voi muuttaa täysin tämän toksisuuden, mutta myös rintakehän pahanlaatuisten kasvainten hallinnan.

Kudoksen saaminen ihmisen keuhkoista, joihin RP vaikuttaa, on haaste. Nämä potilaat ovat usein liian epävakaita jatkaakseen turvallisesti tällaista toimenpidettä. On kuitenkin olemassa joukko potilaita, joilla on kliinisiä ja radiologisia piirteitä, jotka osoittavat sairauden, mutta joilla on riittävä happisaturaatio (SpO2) siirtyäkseen bronkoskopiaan. Jotkut näistä potilaista lähetetään bronkoskopiaan superlisätyn infektion poissulkemiseksi. Osana tätä prosessia heidät voidaan ottaa mukaan ELFMAN-tutkimukseen (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) - epäillyn tulehduksellisen ja fibroottisen interstitiaalisen keuhkosairauden kuvaamiseksi paremmin, koska sillä voi olla yhteisiä molekyylireittejä interstitiaalisiin keuhkokuumeisiin, mukaan lukien idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF). Tavallinen bronkoskoopia ei välttämättä saavuta keuhkojen vaikutusaluetta, mutta syvä keuhkoputkiharjaus saa aikaan hyvän solusadon, jonka pitäisi olla riittävä scRNA-seq:lle minimoiden samalla potilaalle aiheutuva riski. Tässä tutkimuksessa ehdotetaan näiden potilaiden harjauksen käyttämistä prosessissa käyttämällä uutta laboratoriotekniikkaa, joka auttaa tunnistamaan soluprosessit, jotka voivat olla osallisena säteilykeuhkotulehduksessa.