Eencellige sequentieanalyse van stralingspneumonitissignalen bij patiënten die met radiotherapie voor kanker worden behandeld (SPITFIRE)

Longkanker is de derde meest voorkomende vorm van kanker in Groot-Brittannië, waarbij jaarlijks ongeveer 48.500 mensen de diagnose van de aandoening krijgen.1 Helaas blijven verbeteringen in de overleving, ondanks aanzienlijke vooruitgang in de behandelingsopties en de uitvoering ervan, ongrijpbaar. Radiotherapie (RT) is een hoeksteen van zowel radicale als palliatieve behandeling bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Stralingspneumonitis (RP) is de belangrijkste dosisbeperkende beperking en een morbide, mogelijk zelfs levensbedreigende, toxiciteit die geassocieerd is met RT voor de thorax. Nieuwere combinaties van chemo-radiotherapie en adjuvante immuuntherapie laten een verbeterde overleving zien, maar zijn geassocieerd met een hoger risico op RP.

Het huidige beheer van RP is zeer beperkt en bestaat uit ondersteunende maatregelen en steroïden; waarvan de laatste vaak ineffectief zijn en hun eigen risico's met zich meebrengen. De typische drietal symptomen (inspanningsdyspnoe, een niet-productieve hoest en hypoxie) kunnen voor sommigen direct fataal zijn, terwijl voor anderen een verwoestende en permanente achteruitgang van hun longfunctie en kwaliteit van leven gepaard gaat. Hoewel er een bescheiden kennis van de patiënt en de behandelingsgerelateerde risicofactoren voor de ontwikkeling van RP is geïdentificeerd, blijven de onderliggende mechanismen slecht begrepen en was het een uitdaging om te onderzoeken.2 Een cascade van inflammatoire veranderingen met hypoxie leidt tot endovasculaire schade, cytokine-afgifte en uiteindelijk endotheliale celdood en onomkeerbare fibrose. Single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) is een relatief nieuwe techniek die toegang geeft tot inzicht in dit proces. Het kan de identificatie mogelijk maken van welke genetica, celtypen en functionele heterogeniteit op- en neerwaarts worden gereguleerd in verband met bestraald longweefsel bij mensen.

Het is bekend dat stereotactisch-ablatieve radiotherapie (SABR) een goed verdragen, zeer conforme vorm van RT is.3 Het is veilig aan patiënten toegediend vóór radicale chirurgie, zonder significante toxiciteit of toename van het aantal complicaties.3-4 Als er een doelgericht mechanisme achter deze aandoening zou kunnen worden geïdentificeerd, heeft dit het potentieel om het landschap van RT-behandeling van longkanker te veranderen en daardoor levens te redden.

Uit literatuuronderzoek is gebleken dat dergelijk onderzoek nog niet bij mensen is uitgevoerd. Er is een Chinese studie uitgevoerd in muizenmodellen en deze heeft verschillende signalen aangetoond die, als ze bij mensen worden aangetoond, van belang zouden kunnen zijn.5 SPITFIRE stelt voor om ontstoken longweefsel te verkrijgen van patiënten die longontsteking hebben ontwikkeld na bestraling voor hun longkanker om deze antwoorden te vinden.

1.2 RATIONALE VOOR HET ONDERZOEK Zowel bij patiënten die mogelijk genezen zijn van hun longkanker als bij patiënten die in de laatste maanden tot jaren van hun leven worden behandeld om de symptomen te verlichten, wordt de diagnose RP gesteld. Potentieel behandelbare ziekten kunnen worden geweigerd vanwege een onaanvaardbare combinatie van risicofactoren voor het ontwikkelen van RP. Ziekenhuisopname voor RP is gebruikelijk en toch vaak frustrerend nutteloos. RP levert een belangrijke bijdrage aan de morbiditeit, mortaliteit en gezondheidszorgkosten van patiënten. Hoewel het duidelijk een constante zorg is bij longkanker, brengt elke straling die via de borstkas wordt afgegeven (inclusief slokdarm-, borst- en longmetastatische RT) een risico op RP met zich mee.

De behandeling van longfibrose begint te verbeteren met nieuwe middelen zoals Nintedanib en Pirfenidon die enige belofte tonen.6 Er is waarschijnlijk een, maar nog onbewezen, kruising tussen de moleculaire en genetische processen die bij deze aandoeningen betrokken zijn. Mocht een beter begrip van de mechanismen achter RP een richtbaar signaal en daaropvolgende behandeling aan het licht brengen, dan heeft dit het potentieel om niet alleen de behandeling van deze toxiciteit, maar ook die van thoracale maligniteiten volledig te veranderen.

Het verkrijgen van weefsel uit menselijke longen die zijn aangetast door RP is een uitdaging. Deze patiënten zijn vaak te onstabiel om veilig tot een dergelijke interventie over te gaan. Er is echter een populatie patiënten met klinische en radiologische kenmerken die kenmerkend zijn voor de aandoening, maar die een voldoende zuurstofsaturatie (SpO2) behouden om over te gaan tot bronchoscopie. Sommige van deze patiënten zullen worden doorverwezen voor een bronchoscopie om een ​​super-added infectie uit te sluiten. Als onderdeel van dit proces kunnen ze worden opgenomen in de ELFMAN-studie (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) - om vermoedelijke inflammatoire en fibrotische interstitiële longziekte beter te karakteriseren, aangezien deze mogelijk gedeelde moleculaire routes heeft naar interstitiële pneumonieën, waaronder idiopathische longfibrose (IPF). Het is mogelijk dat standaard bronchoscopie het effectgebied van de longen niet bereikt, maar diepe bronchiale borstelingen zorgen voor een goede cellulaire opbrengst die voldoende zou moeten zijn voor scRNA-seq terwijl het risico voor de patiënt tot een minimum wordt beperkt. Deze studie stelt voor om een ​​poetsbeurt van deze patiënten te gebruiken voor verwerking met behulp van een nieuwe laboratoriumtechniek om de cellulaire processen te helpen identificeren die mogelijk betrokken zijn bij stralingspneumonitis.