Einzelzellsequenzierungsanalyse von Strahlenpneumonitis-Signalen bei Patienten, die wegen Krebs mit Strahlentherapie behandelt wurden (SPITFIRE)

Lungenkrebs ist die dritthäufigste Krebsart im Vereinigten Königreich. Jedes Jahr wird bei etwa 48.500 Menschen diese Erkrankung diagnostiziert.1 Leider sind Verbesserungen der Überlebenschancen trotz erheblicher Fortschritte bei den Behandlungsoptionen und deren Bereitstellung weiterhin nicht zu erreichen. Die Strahlentherapie (RT) ist ein Eckpfeiler sowohl der radikalen als auch der palliativen Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Strahlenpneumonitis (RP) ist die wichtigste dosislimitierende Einschränkung und eine krankhafte, möglicherweise sogar lebensbedrohliche Toxizität im Zusammenhang mit RT für den Thorax. Neuere Kombinationen aus Chemo-Strahlentherapie und adjuvanter Immuntherapie zeigen eine verbesserte Überlebensrate, sind jedoch mit einem höheren RP-Risiko verbunden.

Die derzeitige Behandlung von RP ist sehr begrenzt und besteht aus unterstützenden Maßnahmen und Steroiden; Letztere sind oft unwirksam und bergen ihre eigenen Risiken. Die typische Symptomtrias (Belastungsdyspnoe, unproduktiver Husten und Hypoxie) kann für einige direkt tödlich sein, während sie für andere eine verheerende und dauerhafte Verschlechterung ihrer Lungenfunktion und Lebensqualität bedeutet. Obwohl ein mäßiges Verständnis der patienten- und behandlungsbezogenen Risikofaktoren für die RP-Entwicklung identifiziert wurde, sind die zugrunde liegenden Mechanismen nach wie vor unzureichend verstanden und ihre Untersuchung war schwierig.2 Eine Kaskade entzündlicher Veränderungen mit Hypoxie führt zu endovaskulären Schäden, Zytokinfreisetzung und letztendlich zum Tod von Endothelzellen und irreversibler Fibrose. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) ist eine relativ neue Technik, die ein Verständnis dieses Prozesses ermöglicht. Es kann die Identifizierung ermöglichen, welche Genetik, Zelltypen und funktionelle Heterogenität im Zusammenhang mit bestrahltem Lungengewebe beim Menschen hoch-/herunterreguliert werden.

Es ist bekannt, dass die stereotaktisch-ablative Strahlentherapie (SABR) eine gut verträgliche, hochkonforme Form der RT.3 ist Es wurde den Patienten vor einer radikalen Operation sicher verabreicht, ohne dass es zu nennenswerten Toxizitäten oder einem Anstieg der Komplikationsrate kam.3-4 Wenn ein zielgerichteter Mechanismus hinter dieser Erkrankung identifiziert werden könnte, hätte dies das Potenzial, die Landschaft der Lungenkrebs-RT-Behandlung zu verändern und dadurch Leben zu retten.

Eine Literaturrecherche ergab, dass keine derartige Untersuchung am Menschen durchgeführt wurde. Eine chinesische Studie wurde an Mausmodellen durchgeführt und zeigte mehrere Signale, die, wenn sie beim Menschen nachgewiesen würden, von Interesse sein könnten.5 Um diese Antworten zu finden, schlägt SPITFIRE vor, entzündetes Lungengewebe von Patienten zu entnehmen, die nach einer Bestrahlung wegen ihres Lungenkrebses eine Pneumonitis entwickelt haben.

1.2 BEGRÜNDUNG DER STUDIE Sowohl bei Patienten, die möglicherweise von ihrem Lungenkrebs geheilt wurden, als auch bei Patienten, die in den letzten Lebensmonaten bis -jahren zur Linderung der Symptome behandelt werden, wird RP diagnostiziert. Eine potenziell behandelbare Erkrankung kann aufgrund einer inakzeptablen Kombination von Risikofaktoren für die Entwicklung von RP abgelehnt werden. Krankenhausaufenthalte wegen RP sind häufig und dennoch oft frustrierend wenig hilfreich. RP trägt wesentlich zur Morbidität, Mortalität und Gesundheitskosten der Patienten bei. Obwohl es sich bei Lungenkrebs eindeutig um ein ständiges Problem handelt, birgt jede Strahlung, die über den Brustkorb abgegeben wird (einschließlich ösophagealer, Brust- und Lungenmetastasen-RT), das Risiko einer RP.

Die Behandlung von Lungenfibrose beginnt sich zu verbessern, wobei neuartige Wirkstoffe wie Nintedanib und Pirfenidon vielversprechend sind.6 Es besteht wahrscheinlich eine, wenn auch noch unbewiesene, Überschneidung zwischen den molekularen und genetischen Prozessen, die bei diesen Erkrankungen eine Rolle spielen. Sollte ein besseres Verständnis der Mechanismen hinter RP ein zielgerichtetes Signal und eine anschließende Behandlung ergeben, könnte dies nicht nur die Behandlung dieser Toxizität, sondern auch die Behandlung bösartiger Erkrankungen des Brustraums völlig verändern.

Die Gewinnung von Gewebe aus der menschlichen Lunge, die von RP betroffen ist, ist eine Herausforderung. Diese Patienten sind oft zu instabil, um einen solchen Eingriff sicher durchführen zu können. Es gibt jedoch eine Population von Patienten, die klinische und radiologische Merkmale aufweisen, die den Zustand diagnostizieren, aber eine ausreichende Sauerstoffsättigung (SpO2) aufrechterhalten, um eine Bronchoskopie durchführen zu können. Einige dieser Patienten werden zu einer Bronchoskopie überwiesen, um eine zusätzliche Infektion auszuschließen. Als Teil dieses Prozesses können sie in die ELFMAN-Studie (Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping) aufgenommen werden, um den Verdacht auf eine entzündliche und fibrotische interstitielle Lungenerkrankung besser zu charakterisieren, da diese möglicherweise gemeinsame molekulare Wege zu interstitiellen Pneumonien einschließlich idiopathischer Lungenfibrose (IPF) aufweist. Die Standardbronchoskopie erreicht möglicherweise nicht den Wirkungsbereich der Lunge, aber durch tiefes Bürsten der Bronchien wird eine gute Zellausbeute erzielt, die für die scRNA-Seq ausreichend sein sollte und gleichzeitig das Risiko für den Patienten minimiert. In dieser Studie wird vorgeschlagen, eine Bürstenprobe dieser Patienten zu verwenden, um sie mithilfe einer neuartigen Labortechnik zu verarbeiten und so die zellulären Prozesse zu identifizieren, die an einer Strahlenpneumonitis beteiligt sein können.